Czym jest liksysenatyd?

1. Jak działa liksysenatyd?

Jak każdy agonista receptora GLP-1 zwiększa wydzielanie insuliny, gdy poziom glukozy jest wysoki, hamuje glukagon, spowalnia opróżnianie żołądka i zmniejsza apetyt. To, co go wyróżnia, to jak krótko to robi. Cząsteczka pochodzi od eksendyny-4, tego samego peptydu jaszczurki, który stoi za eksenatydem, i jest usuwana w ciągu godzin, zamiast wiązać się z albuminą przez dni, jak robią to liraglutyd i semaglutyd.

To krótkie narażenie zmienia profil kliniczny. Lek obecny przez kilka godzin po porannym wstrzyknięciu spowalnia żołądek i łagodzi wzrost glukozy po śniadaniu, a jego działanie słabnie do wieczora. Długo działający agoniści utrzymują receptor w ciągłej aktywności, co obniża glukozę na czczo i daje trwałe zmniejszenie apetytu, na którym opierają się ich wskazania do zmniejszania masy ciała. Liksysenatyd nigdy go nie miał. To lek na glukozę po posiłku, czyli dokładnie rola, jaką pełni w preparacie Soliqua obok insuliny bazowej, która zajmuje się stroną na czczo.

2. Jaka jest dawka liksysenatydu?

Dawka początkowa 10 mcg służy tolerancji. Jeśli pominięto dawkę, charakterystyka produktu zaleca przyjąć ją w ciągu godziny przed następnym posiłkiem, a nie podwajać. Adlyxin dostarczano w dwóch wstrzykiwaczach: zielonym wstrzykiwaczu startowym podającym 10 mcg i bordowym wstrzykiwaczu podtrzymującym podającym 20 mcg, każdy po 14 dawek. W preparacie Soliqua dawka liksysenatydu jest powiązana z dawką insuliny: od 5 do 20 mcg przy 15 do 60 jednostkach glarginy.

3. O ile liksysenatyd obniża poziom cukru we krwi?

Program GetGoal ugruntował pozycję leku w cukrzycy typu 2. Cztery reprezentatywne badania:

To skromne obniżenia jak na standardy leków długo działających; semaglutyd 1 mg obniżył HbA1c o około 1,4 do 1,9 punktu procentowego względem wartości wyjściowej w badaniach opisanych w charakterystyce produktu Ozempic. Warto uważnie przeczytać GetGoal-X, bezpośrednie porównanie: liksysenatyd dorównał dawkowaniu eksenatydu dwa razy dziennie pod względem HbA1c w granicach marginesu nie mniejszej skuteczności, dał nieco mniejszą utratę masy ciała (94,5 do 91,7 kg wobec 96,7 do 92,9 kg), ale powodował rzadziej objawową hipoglikemię (2,5% wobec 7,9%) i rzadziej nudności (24,5% wobec 35,1%). W GetGoal-L, dodany do insuliny bazowej, liksysenatyd zmniejszył też dawkę insuliny o 3,7 jednostki/dobę, a masę ciała o 1,3 kg w porównaniu z placebo, bez dodatkowego przyrostu masy wywołanego insuliną.

Porównanie, które ma znaczenie dla produktu liksysenatydu, który przetrwał, to LixiLan-O, w którym dodanie go do insuliny glargine obniżyło HbA1c o 1,6 punktu wobec 1,3 dla samej glarginy, przy zniesieniu przyrostu masy ciała związanego z insuliną i bez odrębnej korzyści w zakresie utraty masy ciała ze strony samego składnika liksysenatydu. Strona o Soliqua zawiera te liczby.

4. Czy liksysenatyd zmniejsza liczbę zawałów serca i udarów?

Nie, a badanie, które to wykazało, było przełomowe. W badaniu ELIXA 6068 dorosłych z cukrzycą typu 2, u których w ciągu poprzednich 180 dni wystąpił ostry zespół wieńcowy, randomizowano do liksysenatydu lub placebo i obserwowano przez medianę 25 miesięcy.

Wyniki drugorzędowe były równie neutralne jak pierwszorzędowy: hospitalizacje z powodu niewydolności serca wystąpiły z taką samą częstością (współczynnik ryzyka 0,96, 95% CI 0,75-1,23), a zgony z jakiejkolwiek przyczyny się nie zmieniły (współczynnik ryzyka 0,94, 95% CI 0,78-1,13). Liksysenatyd nie wiązał się z częstszym zapaleniem trzustki, nowotworami trzustki ani ciężką hipoglikemią niż placebo. ELIXA odpowiedziało na pytanie o bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, które FDA (amerykańska Agencja Żywności i Leków) stawiała każdemu nowemu lekowi na cukrzycę od 2008 r., jako pierwszy agonista receptora GLP-1; każdy kolejny lek z tej klasy nadal wymagał własnego badania wyników. Korzyść przyszła później, od leków długo działających; strona o Victoza omawia LEADER, a strona o semaglutydzie SUSTAIN-6 i SELECT. Czy różnica wynika z czasu działania, czy z samych leków, pozostaje nierozstrzygnięte.

5. Jakie są działania niepożądane liksysenatydu?

Charakterystyka produktu nie zawiera ostrzeżenia w ramce ani przeciwwskazania z powodu raka rdzeniastego tarczycy, w przeciwieństwie do liraglutydu, semaglutydu, dulaglutydu i tirzepatydu. Sekcja 13.1, działanie rakotwórcze, podaje jednak wyniki u gryzoni: statystycznie istotny wzrost liczby gruczolaków z komórek C tarczycy u myszy i szczurów oraz liczbowo większą liczbę raków z komórek C u szczurów. Ostrzeżenia i środki ostrożności, które obowiązują, to zestaw dla całej klasy: zapalenie trzustki, hipoglikemia w połączeniu z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika, ostre uszkodzenie nerek z powodu odwodnienia, nadwrażliwość, ostra choroba pęcherzyka żółciowego i opóźnione wchłanianie leków doustnych z powodu wolniejszego opróżniania żołądka. Charakterystyka produktu zaleca też ściślejsze monitorowanie przy umiarkowanej do ciężkiej niewydolności nerek i nie zaleca stosowania leku w schyłkowej niewydolności nerek.

6. Farmakokinetyka, ciąża i interakcje lekowe

Charakterystyka produktu Adlyxin podaje liczbę dla opisanego wyżej krótkiego czasu działania: mediana czasu do szczytowego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 3,5 godziny po dawce podskórnej, a lek jest usuwany głównie przez filtrację kłębuszkową i rozkład proteolityczny, czyli drogę rozkładu peptydów typową dla pochodnych eksendyny-4, a nie przez metabolizm w wątrobie.

Czynność nerek zmienia stosunek ryzyka do korzyści, a nie dawkę:

Dwa stwierdzenia z charakterystyki produktu dotyczą stosowania w ciąży i u dzieci: Adlyxin należy stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu, na podstawie badań na zwierzętach wykazujących wady trzewi i szkieletu przy ekspozycji 1 do 6 razy większej niż kliniczna; nie ustalono też bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów pediatrycznych.

Ponieważ liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, charakterystyka produktu podaje szczegółowe zasady czasu przyjmowania leków, którym najmniej to służy. Doustne środki antykoncepcyjne należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu lub co najmniej 11 godzin po nim. Leki doustne, które do działania wymagają stężenia progowego, takie jak antybiotyki, lub w przypadku których opóźnione działanie jest niepożądane, takie jak paracetamol, należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed wstrzyknięciem.

Sam wstrzykiwacz ma własne zasady: nieotwarte wstrzykiwacze przechowuje się w lodówce w temperaturze od 36 do 46°F (2 do 8°C), nigdy nie zamrażając. Wstrzykiwacz w użyciu można przechowywać w temperaturze pokojowej do 86°F (30°C), ale należy go wyrzucić po 14 dniach od pierwszego użycia niezależnie od tego, ile leku w nim zostało, a ponadto powinien pozostawać w oryginalnym kartonie, by chronić go przed światłem, z nakładką zakładaną po każdym wstrzyknięciu.

7. Gdzie jest teraz liksysenatyd?

Samodzielny produkt przegrał z lekami tygodniowymi pod każdym względem: HbA1c, masa ciała, korzyść sercowo-naczyniowa i wygoda dawkowania. Jego przetrwanie w preparacie Soliqua odzwierciedla jedyne miejsce, w którym krótko działający agonista GLP-1 ma odrębną rolę: w połączeniu z insuliną bazową, gdzie pokrywa posiłek, którego insulina nie obejmuje.

EMA podaje, że wycofanie nastąpiło z powodów handlowych, na wniosek Sanofi, a nie z powodu bezpieczeństwa lub skuteczności, i wskazuje inne leki z grupy agonistów receptora GLP-1 jako dostępne alternatywy w całej UE.

Przypis spoza cukrzycy. Cząsteczka miała też drugie życie w badaniach. LIXIPARK, badanie fazy 2 opublikowane w NEJM w kwietniu 2024 r., randomizowało 156 osób z wczesną chorobą Parkinsona (rozpoznaną mniej niż 3 lata temu, bez powikłań ruchowych) do codziennego liksysenatydu lub placebo przez 12 miesięcy plus 2-miesięczny okres wymywania. Obie grupy zaczynały od wyniku w skali ruchowej MDS-UPDRS część III wynoszącego około 15. Po 12 miesiącach grupa liksysenatydu poprawiła się o 0,04 punktu, a grupa placebo pogorszyła się o 3,04 punktu, co daje różnicę 3,08 punktu (95% CI 0,86 do 5,30, P=0,007).

Różnica utrzymała się po okresie wymywania: wyniki bez leczenia wynosiły 17,7 wobec 20,6 po 14 miesiącach. Nudności wystąpiły w 46% w grupie liksysenatydu, a wymioty w 13%. Autorzy postulują dłuższe, większe badanie; to hipoteza, a nie leczenie, a cukrzyca jest nadal jedynym zatwierdzonym wskazaniem dla liksysenatydu.

W dzienniku wpisy dla Adlyxin i Soliqua wyglądają tak samo: produkt, data, dawka, miejsce wstrzyknięcia i posiłek, który poprzedzał. Jak działa śledzenie GLP-1 omawia, co warto zapisywać.

8. Najczęstsze pytania o liksysenatyd

• Czy liksysenatyd powoduje utratę masy ciała?

  Nigdy nie został zatwierdzony do zmniejszania masy ciała. W badaniu GetGoal-X liksysenatyd dał nieco mniejszą utratę masy ciała niż eksenatyd (94,5 do 91,7 kg wobec 96,7 do 92,9 kg), a w GetGoal-L, dodany do insuliny bazowej, zmniejszył masę ciała o 1,3 kg w porównaniu z placebo, co wystarczyło, by zrównoważyć przyrost masy wywołany insuliną, ale nie jest wynikiem odchudzającym samym w sobie. Zatwierdzone leki z grupy GLP-1 na zmniejszanie masy ciała opisują strony o [semaglutydzie](/what-is-semaglutide) i [tirzepatydzie](/what-is-tirzepatide).

• Czy liksysenatyd jest nadal dostępny?

  Nie jako samodzielny lek w USA. Sanofi wycofał Adlyxin od 1 stycznia 2023 r., a pozwolenie na dopuszczenie do obrotu europejskiej marki Lyxumia zostało wycofane w grudniu 2025 r. Liksysenatyd jest nadal sprzedawany jako składnik GLP-1 preparatu Soliqua 100/33, wstrzykiwacza o stałym stosunku składników z insuliną glargine, który w UE pozostaje dopuszczony do obrotu jako Suliqua.

• Jaka jest dawka liksysenatydu?

  10 mcg raz dziennie przez 14 dni, następnie 20 mcg raz dziennie, wstrzykiwane w ciągu 60 minut przed pierwszym posiłkiem dnia. Pominiętą dawkę przyjmuje się w ciągu godziny przed następnym posiłkiem, nie podwajając jej.

• Czym liksysenatyd różni się od Ozempic?

  Czasem działania. Okres półtrwania liksysenatydu wynosi około 3 godzin, więc podaje się go codziennie i działa głównie na posiłek, który poprzedza. Okres półtrwania semaglutydu wynosi około tygodnia, więc podaje się go raz w tygodniu i znacznie bardziej obniża glukozę na czczo oraz masę ciała. Liksysenatyd nie uzyskał wskazania do zmniejszania masy ciała ani korzyści sercowo-naczyniowej w badaniu ELIXA; semaglutyd ma jedno i drugie.

• Czy liksysenatyd zmniejsza liczbę zawałów serca?

  Nie. W badaniu ELIXA 6068 dorosłych z cukrzycą typu 2 po niedawnym ostrym zespole wieńcowym randomizowano i obserwowano przez medianę 25 miesięcy. Pierwszorzędowy punkt końcowy sercowo-naczyniowy wystąpił u 13,4% przy liksysenatydzie i u 13,2% przy placebo, współczynnik ryzyka 1,02. Wykazało ono bezpieczeństwo, a nie korzyść, i było pierwszym zgłoszonym badaniem wyników sercowo-naczyniowych leku z grupy GLP-1.

• Jakie są działania niepożądane liksysenatydu?

  Głównie żołądkowo-jelitowe: nudności u 25% wobec 6% przy placebo, wymioty u 10% wobec 2%, a także ból głowy, biegunka i zawroty głowy z mniejszą częstością. Nie ma ostrzeżenia w ramce dotyczącego komórek C tarczycy, ale obowiązują ostrzeżenia dla całej klasy dotyczące zapalenia trzustki, hipoglikemii z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika oraz uszkodzenia nerek z powodu odwodnienia.

• Dlaczego liksysenatyd nie ma ostrzeżenia w ramce dotyczącego tarczycy?

  Charakterystyka produktu Adlyxin nie zawiera ostrzeżenia w ramce ani przeciwwskazania z powodu raka rdzeniastego tarczycy, w przeciwieństwie do liraglutydu, semaglutydu i tirzepatydu. Nie dlatego, że nie stwierdzono tego u gryzoni: sekcja charakterystyki produktu o działaniu rakotwórczym (13.1) podaje statystycznie istotny wzrost liczby gruczolaków z komórek C tarczycy u myszy i szczurów oraz liczbowo większą liczbę raków z komórek C u szczurów. Pozostałe ostrzeżenia dla klasy, dotyczące zapalenia trzustki, hipoglikemii z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika oraz uszkodzenia nerek z powodu odwodnienia, obowiązują.

9. Źródła