Czym jest ACE-031?

1. Jak działa ACE-031?

Miostatyna, znana też jako GDF8, to białko wytwarzane przez mięśnie, aby ograniczać własny wzrost. Należy do rodziny TGF-β, razem z aktywiną A i GDF11, a białka te przekazują sygnał, przyłączając się do receptorów aktywiny typu II na komórkach mięśniowych, głównie w postaci IIB (ActRIIB). ACE-031 to swobodnie krążąca wersja końca wiążącego receptora, więc wychwytuje te białka we krwi, zanim dotrą do prawdziwego receptora (badanie Attie i współpracowników u zdrowych ochotników).

Fragment Fc przeciwciała łączy dwa łańcuchy receptora w jedną cząsteczkę i sprawia, że utrzymuje się ona we krwi znacznie dłużej (analiza antydopingowa Reichela i współpracowników). Ta długo działająca konstrukcja sprawia, że ACE-031 działa na mięśnie w całym ciele jednocześnie, a nie w jednym miejscu.

Dlaczego wabik receptora blokuje więcej niż samą miostatynę

Podstawy tego podejścia pochodziły z badań na myszach. W eksperymentach Lee i współpracowników z 2005 roku rozpuszczalne białko ActRIIB powiększyło mięśnie nawet o 60% w ciągu dwóch tygodni u normalnych myszy. Wzrost występował nadal, choć mniejszy, u myszy całkowicie pozbawionych miostatyny, co oznaczało, że mięśnie hamowały także inne sygnały korzystające z tego samego receptora.

Ta szerokość działania jest cechą definiującą ACE-031. Przeciwciało skierowane wyłącznie przeciw miostatynie nie rusza tych innych sygnałów, a wabik receptora wychwytuje kilka naraz. Jak wyjaśnia sekcja 4, dodatkowy zasięg prawdopodobnie obejmował sygnał ważny dla naczyń krwionośnych.

Co pokazały badania na zwierzętach

Te wyniki pochodzą od zwierząt, a nie od ludzi:

Badanie na marmozetach jest małe, a jego autorzy przyznają, że cztery zwierzęta w grupie kontrolnej ograniczyły moc statystyczną. Mimo to ma znaczenie jako dowód z badań na naczelnych, że dodatkowy mięsień wytwarzał większą siłę, czego badania u ludzi wyraźnie nie pokazały.

2. Czym ACE-031 różni się od ACE-083 i folistatyny?

Po ACE-031 firma Acceleron opracowała ACE-083, który dążył do tego samego celu mięśniowego za pomocą cząsteczki mającej pozostać tam, gdzie została wstrzyknięta. Oba leki zawiodły z różnych powodów, co jest najbardziej użyteczną informacją przy ich porównywaniu.

Źródła: Attie i współpracownicy, badanie Campbell i współpracowników w dystrofii Duchenne’a oraz komunikat firmy Acceleron z marca 2020 roku o ACE-083.

Folistatyna-344 to trzecia droga: naturalne białko wiążące miostatynę i aktywiny, badane u ludzi wyłącznie jako terapia genowa. Żaden z tych trzech związków nie ma zatwierdzonego zastosowania, a wyników jednego nie można przenosić na inny.

3. Co wykazały badania ACE-031 u ludzi?

Opublikowano tylko dwa badania u ludzi. Żadne nie objęło mężczyzn bez choroby mięśni, sportowców ani osób tracących na wadze.

Jedna dawka u zdrowych kobiet po menopauzie

Attie i współpracownicy randomizowali 48 zdrowych kobiet po menopauzie w stosunku 3:1 do pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego ACE-031, od 0,02 do 3 mg/kg, lub placebo (NCT00755638). Najwyższa dawka dała do 29. dnia następujące zmiany:

Autorzy zgłosili też istotne zmiany markerów we krwi, które odczytali jako korzystne dla metabolizmu kości i tłuszczu. Kolejne badanie dawek wielokrotnych u 70 zdrowych kobiet po menopauzie zakończyło się w 2011 roku, ale jego wyników nigdy nie zamieszczono ani nie opublikowano (NCT00952887).

Chłopcy z dystrofią mięśniową Duchenne’a

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) to choroba dziedziczna, w której brakuje białka mięśniowego dystrofiny, a mięśnie stopniowo ulegają rozpadowi. W badaniu fazy 2 uczestniczyli chodzący chłopcy w wieku 4 lat lub starsi, którzy przyjmowali kortykosteroidy od co najmniej roku; każdą grupę dawkową leczono przez 12 tygodni i obserwowano przez kolejne 12 (Campbell i współpracownicy). Planowana trzecia grupa dawkowa nigdy nie została włączona, ponieważ badanie zatrzymano po drugiej.

Wyniki z rejestru około 24 tygodni od rozpoczęcia (NCT01099761):

Opublikowana praca nazywa te wyniki trendami: dystans marszu utrzymywał się, podczas gdy starsi chłopcy z grupy placebo mieli gorsze wyniki, a beztłuszczowa masa ciała i gęstość kości miały tendencję do wzrostu. Nic z tego nie osiągnęło istotności statystycznej. Przy sześciu chłopcach w grupie placebo, dużym rozrzucie wyników i dzieciach, które zwiększają beztłuszczową masę ciała po prostu dlatego, że rosną, tabela nie pozwala wykazać, że ACE-031 poprawił funkcję, a ręczne testy siły nie przemawiały konsekwentnie na korzyść leku.

4. Dlaczego rozwój ACE-031 wstrzymano?

Badanie zakończono z powodu działań na naczynia krwionośne. Rejestr podaje następujące zdarzenia niepożądane (NCT01099761):

Teleangiektazje to małe rozszerzone naczynia krwionośne, które stają się widoczne w skórze. Campbell i współpracownicy opisują te zdarzenia jako niepoważne i niewielkiego nasilenia, ale piszą, że te działania poza mięśniami przyczyniły się do przerwania podawania leku. Otwarte badanie przedłużone u 11 chłopców zakończono z tych samych powodów bezpieczeństwa (NCT01239758).

Wyjaśnienie związane z BMP9

Późniejsze badania firmy Acceleron wskazują na kościotwórcze białko morfogenetyczne 9 (BMP9), sygnał uczestniczący w regulacji naczyń krwionośnych. Li i współpracownicy wykazali, że dwuramienna konstrukcja ActRIIB-Fc wychwytuje BMP9 i zmieniała wzrost naczyń w teście na siatkówce myszy, a następnie zaprojektowali cząsteczkę następczą specjalnie tak, aby go nie wiązała. Byli naukowcy firmy Acceleron przypisują obecnie działania naczyniowe ACE-031 blokowaniu sygnałów wykraczających poza miostatynę i aktywinę A, w szczególności BMP9 (Cadena i współpracownicy, 2026). To interpretacja twórców oparta na badaniach na zwierzętach i w laboratorium; żadne badanie u ludzi nie sprawdziło jej bezpośrednio.

Pokrewny zatwierdzony lek pokazuje ten sam wzorzec

Sotatercept (Winrevair), pokrewne białko aktywiny IIA-Fc zatwierdzone w tętniczym nadciśnieniu płucnym, ma w ulotce ten sam rodzaj działań. W badaniu STELLAR krwawienia z nosa wystąpiły u 22,1% leczonych pacjentów w porównaniu z 1,9% w grupie placebo, a teleangiektazje u 16,6% w porównaniu z 4,4% (amerykańska charakterystyka produktu Winrevair (prescribing information)). To inna cząsteczka stosowana w innej chorobie, ale pokazuje, że sygnał naczyniowy jest znaną cechą tej rodziny leków, a nie jednorazowym przypadkiem.

5. Czy ACE-031 jest zatwierdzony lub legalny?

Żaden organ regulacyjny na świecie nie otrzymał wniosku o dopuszczenie ACE-031 do obrotu. Jego droga na podstawie rejestru i dokumentów firmy Acceleron:

Prospekt firmy Acceleron z 2013 roku podaje, że po kolejnych danych toksykologicznych z badań na zwierzętach partnerzy uznali, że bilans korzyści i ryzyka jest niewłaściwy dla małych chłopców z chorobą powodującą zanik mięśni oraz że Acceleron nie planuje wznowienia rozwoju.

• Stany Zjednoczone. Jako białko, a nie steroid anaboliczny, ACE-031 nie figuruje w wykazie III (Schedule III) (21 CFR 1308.13). Brak w wykazie nie czyni z niego zatwierdzonego ani legalnie sprzedawanego leku.
• Sport. Lista zabronionych substancji i metod WADA na 2026 rok podaje ACE-031 jako przykład wabika receptora aktywiny w klasie S4.3, czyli czynników zapobiegających aktywacji receptora aktywiny IIB. Są to substancje nieokreślone, zabronione w trakcie zawodów i poza nimi. Folistatyna należy do tej samej klasy.

6. Jakie dawki badano i jak długo działa ACE-031?

Nie ma zatwierdzonej dawki. Jedyne dawki stosowane u ludzi pochodzą z badań i opisują ekspozycję badawczą pod nadzorem medycznym, a nie schemat, który ktokolwiek zweryfikował:

W badaniu pojedynczej dawki ekspozycja we krwi rosła proporcjonalnie do dawki, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 10–15 dni. Okres półtrwania to czas, w którym stężenie we krwi spada o połowę, więc długi okres półtrwania wyjaśnia dwu- i czterotygodniowe odstępy między dawkami w badaniu DMD. Oznacza to również, że gdy pojawi się niepożądane działanie, lek nadal pozostaje w organizmie przez tygodnie.

Wyższa dawka w DMD, 1,0 mg/kg co dwa tygodnie, była tą, przy której wystąpiło najwięcej krwawień z nosa i teleangiektazji. Nie istnieją dane u ludzi wykraczające poza 12 tygodni dawkowania.

7. Co zawierają produkty sprzedawane online jako ACE-031?

Skoro lek porzucono, wszystko, co dziś jest sprzedawane pod tą nazwą, nie pochodzi z programu firmy Acceleron. Reichel i współpracownicy kupili 14 produktów z etykietą ACE-031 od sprzedawców internetowych w Wielkiej Brytanii, w Europie kontynentalnej, Chinach i USA, każdy oznaczony jako przeznaczony wyłącznie do celów badawczych lub nieprzeznaczony do stosowania u ludzi:

Biologiczne leki kliniczne, takie jak ACE-031, wytwarza się w komórkach ssaków, a pełnej długości receptor znaleziony w tych fiolkach zawiera elementy kotwiczące w błonie, których lek celowo nie ma. Jakie działanie taki materiał ma u ludzi, nie wiadomo, a przedstawione wyżej dane z badań go nie dotyczą.

Badacze wykazali, że test antydopingowy, którego już używali dla luspaterceptu, pokrewnego leku ActRIIB-Fc, wykrywa także ten sfałszowany materiał. Po dawce 10 mg/kg u szczurów materiał dało się wykryć we krwi po 48 godzinach, ale nie już w 7. dniu; autorzy ostrzegają, że u ludzi to okno może być inne.

8. Czy ACE-031 mógłby pomóc zachować mięśnie podczas stosowania leku z grupy GLP-1?

Żadne badanie nie sprawdzało ACE-031 razem z semaglutydem, tirzepatydem ani żadnym innym lekiem na odchudzanie. Nie ma dowodów, czy chroniłby beztłuszczową masę ciała podczas deficytu kalorycznego, ani danych o interakcjach. Obawa stojąca za tym pytaniem jest realna, a przewodnik o utracie mięśni przy GLP-1 wyjaśnia, co mierzą badania, ale ACE-031 nie ma do zaoferowania przetestowanej odpowiedzi.

Warto pamiętać o trzech faktach z dokumentacji ACE-031. Przyrost beztłuszczowej masy ciała u ludzi był skromny i zmierzony po jednej dawce. W jedynym badaniu u ludzi z wieloma dawkami przyrost beztłuszczowej masy ciała nie przełożył się wyraźnie na lepszy chód ani siłę. A ogólnoustrojowy zasięg leku wywołał działania na naczynia, które go zakończyły.

Co naprawdę można zmierzyć

Badania ACE-031 dają wzór tego, co warto mierzyć w badaniach nad mięśniami: beztłuszczowa masa ciała w DXA, objętość mięśni w MRI, gęstość kości, testy czasowe chodu i zmierzona siła w określonych stawach. To wyniki, które może zinterpretować lekarz. Łazienkowa waga ani lustro nie odróżnią mięśni od wody ani tłuszczu.

Ponieważ sygnał bezpieczeństwa dotyczył naczyń, zdarzenia, które zakończyły badanie, czyli krwawienia z nosa i widoczne rozszerzone naczynia skóry, są obserwacjami, które lekarz najchętniej widziałby datowane i zapisane. Żadne z przejrzanych tu źródeł nie podaje wyników dotyczących hormonów rozrodczych ani płodności dla ACE-031, więc nic nie można o nich powiedzieć.

Osobisty dziennik nie potwierdzi, co zawierała fiolka, a przedstawione wyżej testy sugerują, że fiolki sprzedawane jako ACE-031 zwykle zawierają coś innego. Dziennik może natomiast zebrać daty, produkty, odczyty składu ciała, wartości siły i objawy w jednej osi czasu, którą przejrzy lekarz. Przewodnik o śledzeniu okresu półtrwania wyjaśnia, dlaczego okres półtrwania 10–15 dni oznacza, że działania i działania niepożądane mogą pojawiać się z dużym opóźnieniem względem daty dawki.

9. Najczęstsze pytania o ACE-031

• Czy ACE-031 to to samo co ramatercept?

  Tak. Ramatercept to międzynarodowa nazwa niezastrzeżona ACE-031, białka fuzyjnego receptora aktywiny IIB z fragmentem Fc, opracowanego przez firmę Acceleron Pharma. Rejestry badań nazywają go także ActRIIB-IgG1.

• Dlaczego zaprzestano rozwoju ACE-031?

  Badanie kontrolowane placebo u chłopców z dystrofią mięśniową Duchenne'a wstrzymano w 2011 roku, gdy u leczonych chłopców pojawiły się krwawienia z nosa i teleangiektazje. Po przeanalizowaniu kolejnych danych z badań toksykologicznych na zwierzętach Acceleron i Shire uznały w 2013 roku, że bilans korzyści i ryzyka nie pasuje do docelowych pacjentów.

• Czy ACE-031 jest legalny?

  Nigdy nie został zatwierdzony jako lek w żadnym kraju. W USA jest białkiem, a nie steroidem anabolicznym, i nie znajduje się w wykazie III (Schedule III), ale nie czyni to z niego zatwierdzonego leku. WADA zabrania go z nazwy przez cały czas.

• Jakie są działania niepożądane ACE-031?

  W badaniu w dystrofii Duchenne'a krwawienia z nosa i teleangiektazje (małe rozszerzone naczynia krwionośne w skórze) wystąpiły u 5 z 9 chłopców przy wyższej dawce i u żadnego w grupie placebo. Zgłaszano też zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia i ból głowy. Nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych, ale działania na naczynia przyczyniły się do zakończenia rozwoju leku.

• Jak długo ACE-031 pozostaje w organizmie?

  U zdrowych kobiet po menopauzie średni okres półtrwania w fazie eliminacji po jednym zastrzyku wynosił 10–15 dni. Oznacza to, że lek pozostaje w organizmie tygodniami, także po pojawieniu się działań niepożądanych.

• Czy ACE-031 buduje mięśnie?

  U ludzi pojedyncza wysoka dawka dała niewielkie przyrosty beztłuszczowej masy ciała i objętości uda w ciągu czterech tygodni u zdrowych starszych kobiet. W badaniach na zwierzętach przyrosty były większe. Żadne badanie nie objęło zdrowych mężczyzn ani sportowców i nie oceniało siły u zdrowych osób.

• Czy ACE-031 można stosować z semaglutydem lub tirzepatydem, aby zachować mięśnie?

  Żadne badanie nie sprawdzało takiego połączenia, więc nie ma dowodów ani na dodatkowe zachowanie mięśni, ani na interakcje. ACE-031 nie jest też dostępny jako lek, a produkty sprzedawane pod tą nazwą nie zawierały go po zbadaniu.

• Czy ACE-031 to to samo co ACE-083?

  Nie. Oba pochodzą z firmy Acceleron i celują w sygnały ograniczające wzrost mięśni, ale ACE-031 jest zbudowany z receptora aktywiny IIB i działa w całym organizmie, a ACE-083 to białko oparte na folistatynie, zaprojektowane tak, by działać w mięśniu, w który zostało wstrzyknięte. ACE-031 wstrzymano z powodu bezpieczeństwa; ACE-083 wstrzymano, ponieważ wzrost mięśni nie poprawił funkcji.

10. Źródła