Was ist ACE-031?

1. Wie wirkt ACE-031?

Myostatin, auch GDF8 genannt, ist ein Protein, das der Muskel bildet, um sein eigenes Wachstum zu begrenzen. Es gehört zusammen mit Activin A und GDF11 zur TGF-β-Familie. Diese Proteine übertragen ihr Signal, indem sie an Activin-Rezeptoren Typ II auf Muskelzellen binden, vor allem an die Form IIB (ActRIIB). ACE-031 ist eine frei zirkulierende Version des bindenden Rezeptorendes und fängt diese Proteine daher im Blut ab, bevor sie den eigentlichen Rezeptor erreichen (Studie der Gruppe um Attie an gesunden Freiwilligen).

Der Fc-Anteil des Antikörpers verbindet zwei Rezeptorketten zu einem Molekül und sorgt dafür, dass es sehr viel länger im Blut verbleibt (Anti-Doping-Analyse der Gruppe um Reichel). Diese langwirksame Konstruktion ist der Grund, warum ACE-031 auf alle Muskeln gleichzeitig wirkt statt nur an einer Stelle.

Warum ein Rezeptor-Köder mehr als nur Myostatin blockiert

Die Argumente für diesen Ansatz stammen aus Mausversuchen. In den Experimenten der Gruppe um Lee aus dem Jahr 2005 vergrößerte ein lösliches ActRIIB-Protein bei normalen Mäusen die Muskeln innerhalb von zwei Wochen um bis zu 60 %. Auch bei Mäusen ganz ohne Myostatin bewirkte es noch Wachstum, wenn auch weniger. Das bedeutete, dass weitere Signale über denselben Rezeptor den Muskel ebenfalls bremsten.

Diese Breite ist das bestimmende Merkmal von ACE-031. Ein Antikörper, der nur Myostatin hemmt, lässt diese anderen Signale unberührt, während ein Rezeptor-Köder mehrere gleichzeitig abfängt. Wie Abschnitt 4 erklärt, umfasste diese zusätzliche Reichweite wahrscheinlich auch ein Signal, das für Blutgefäße wichtig ist.

Was die Tierstudien zeigten

Diese Ergebnisse stammen von Tieren, nicht von Menschen:

Die Studie an Weißbüschelaffen ist klein, und das Forschungsteam räumt ein, dass vier Kontrolltiere die statistische Aussagekraft begrenzten. Dennoch ist sie als Evidenz an Primaten wichtig, dass der zusätzliche Muskel mehr Kraft erzeugte, was die Humanstudien nicht eindeutig zeigten.

2. Wie unterscheidet sich ACE-031 von ACE-083 und Follistatin?

Auf ACE-031 ließ Acceleron ACE-083 folgen, das dasselbe Muskelziel mit einem Molekül verfolgte, das an der Injektionsstelle bleiben sollte. Die beiden Medikamente scheiterten aus unterschiedlichen Gründen, und genau das ist beim Vergleich am wichtigsten zu wissen.

Quellen: Gruppe um Attie, Duchenne-Studie der Gruppe um Campbell und Accelerons Mitteilung zu ACE-083 vom März 2020.

Follistatin-344 ist ein dritter Weg: ein natürliches Bindungsprotein für Myostatin und Activine, das beim Menschen nur als Gentherapie untersucht wurde. Keiner der drei Ansätze hat eine zugelassene Anwendung, und Ergebnisse des einen lassen sich nicht auf einen anderen übertragen.

3. Was ergaben die Humanstudien zu ACE-031?

Es wurden nur zwei Humanstudien veröffentlicht. Keine davon schloss Männer ohne Muskelerkrankung, Sporttreibende oder Menschen in einer Gewichtsabnahme ein.

Eine Dosis bei gesunden postmenopausalen Frauen

Die Gruppe um Attie randomisierte 48 gesunde postmenopausale Frauen im Verhältnis 3:1 auf eine einzelne subkutane Injektion von ACE-031 zwischen 0,02 und 3 mg/kg oder Placebo (NCT00755638). Die höchste Dosis führte bis Tag 29 zu diesen Veränderungen:

Das Forschungsteam berichtete außerdem über signifikante Veränderungen von Blutmarkern, die es als günstig für den Knochen- und Fettstoffwechsel deutete. Eine anschließende Mehrfachdosisstudie an 70 gesunden postmenopausalen Frauen wurde 2011 abgeschlossen, ihre Ergebnisse wurden jedoch nie im Register eingestellt oder veröffentlicht (NCT00952887).

Jungen mit Duchenne-Muskeldystrophie

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine Erbkrankheit, bei der das Muskelprotein Dystrophin fehlt und die Muskulatur fortschreitend abgebaut wird. Die Phase-2-Studie schloss gehfähige Jungen ab 4 Jahren ein, die seit mindestens einem Jahr Kortikosteroide erhielten, behandelte jede Dosisgruppe 12 Wochen lang und beobachtete sie weitere 12 Wochen (Gruppe um Campbell). Eine geplante dritte Dosisgruppe wurde nie rekrutiert, weil die Studie nach der zweiten gestoppt wurde.

Registerergebnisse etwa 24 Wochen nach Studienbeginn (NCT01099761):

Die Veröffentlichung bezeichnet dies als Trends: Die Gehstrecke blieb stabil, während sie bei den älteren Jungen unter Placebo abnahm, und Magermasse sowie Knochendichte tendierten nach oben. Nichts davon erreichte statistische Signifikanz. Bei sechs Jungen unter Placebo, großen Streuungen und Kindern, die schon durch ihr Wachstum Magermasse zulegen, kann die Tabelle nicht belegen, dass ACE-031 die Funktion verbesserte, und Kraftmessungen mit Handdynamometern fielen nicht durchgehend zugunsten des Medikaments aus.

4. Warum wurde ACE-031 gestoppt?

Die Studie endete wegen vaskulärer Wirkungen. Das Register führt diese unerwünschten Ereignisse auf (NCT01099761):

Teleangiektasien sind kleine erweiterte Blutgefäße, die in der Haut sichtbar werden. Die Gruppe um Campbell beschreibt die Ereignisse als weder schwerwiegend noch von hohem Schweregrad, schreibt aber, dass diese Wirkungen außerhalb des Muskels zum Stopp des Medikaments beitrugen. Die offene Verlängerungsstudie mit 11 Jungen wurde aus denselben Sicherheitsgründen beendet (NCT01239758).

Die BMP9-Erklärung

Spätere Forschung von Acceleron verweist auf das Bone Morphogenetic Protein 9 (BMP9), ein Signal, das an der Regulation von Blutgefäßen beteiligt ist. Die Gruppe um Li berichtete, dass die zweiarmige ActRIIB-Fc-Konstruktion BMP9 abfängt und in einem Retina-Test an Mäusen das Gefäßwachstum veränderte, und entwickelte gezielt ein Nachfolgemolekül, das diese Bindung vermeidet. Ehemalige Acceleron-Forschende haben die vaskulären Wirkungen von ACE-031 inzwischen darauf zurückgeführt, dass es Signale über Myostatin und Activin A hinaus blockiert, insbesondere BMP9 (Gruppe um Cadena, 2026). Das ist die Deutung des Entwicklers auf Grundlage von Tier- und Laborarbeiten; keine Humanstudie hat sie direkt überprüft.

Ein verwandtes zugelassenes Medikament zeigt dasselbe Muster

Sotatercept (Winrevair), ein verwandtes Activin-Rezeptor-IIA-Fc-Protein, das gegen pulmonale arterielle Hypertonie zugelassen ist, führt dieselben Arten von Wirkungen in seiner Fachinformation (US-Label). In seiner STELLAR-Studie trat Nasenbluten bei 22,1 % der Behandelten gegenüber 1,9 % unter Placebo auf, Teleangiektasien bei 16,6 % gegenüber 4,4 % (US-Fachinformation von Winrevair). Es ist ein anderes Molekül für eine andere Erkrankung, zeigt aber, dass das vaskuläre Signal ein bekanntes Merkmal dieser Wirkstofffamilie ist und kein Einzelfall.

5. Ist ACE-031 zugelassen oder legal?

Keine Behörde weltweit hat je einen Zulassungsantrag für ACE-031 erhalten. Sein Werdegang laut Register und den eingereichten Unterlagen von Acceleron:

Laut Accelerons Börsenprospekt von 2013 beurteilten die Partner das Nutzen-Risiko-Verhältnis nach weiteren tierexperimentellen Toxikologiedaten als ungeeignet für Jungen im Kindesalter mit einer muskelabbauenden Erkrankung, und Acceleron hatte keine Pläne, die Entwicklung wieder aufzunehmen.

• USA. Als Protein und nicht als anaboles Steroid steht ACE-031 nicht auf der Schedule-III-Liste (21 CFR 1308.13). Dass es nicht als kontrollierte Substanz gelistet ist, macht es nicht zu einem zugelassenen oder legal vermarkteten Arzneimittel.
• Sport. Die WADA-Verbotsliste 2026 nennt ACE-031 als ihr Beispiel für einen Activin-Rezeptor-Köder unter S4.3, Wirkstoffe, die die Aktivierung des Activin-Rezeptors IIB verhindern. Es handelt sich um nicht spezifizierte Substanzen, die innerhalb und außerhalb von Wettkämpfen verboten sind. Follistatin fällt in dieselbe Klasse.

6. Welche Dosen wurden untersucht, und wie lange wirkt ACE-031?

Es gibt keine zugelassene Dosis. Die einzigen Dosen beim Menschen stammen aus den Studien und beschreiben eine Forschungsexposition unter ärztlicher Aufsicht, kein Schema, das irgendjemand validiert hätte:

In der Einzeldosisstudie stieg die Konzentration im Blut proportional zur Dosis, und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 10–15 Tage. Die Halbwertszeit ist die Zeit, in der der Blutspiegel um die Hälfte sinkt. Eine lange Halbwertszeit erklärt also die Dosierungsabstände von zwei und vier Wochen in der DMD-Studie. Sie bedeutet auch, dass das Medikament noch wochenlang im Körper ist, wenn eine unerwünschte Wirkung auftritt.

Die höhere DMD-Dosis, 1,0 mg/kg alle zwei Wochen, war diejenige, unter der die meisten Fälle von Nasenbluten und Teleangiektasien auftraten. Daten beim Menschen über 12 Wochen Dosierung hinaus gibt es nicht.

7. Was steckt in Produkten, die online als ACE-031 verkauft werden?

Da das Medikament aufgegeben wurde, stammt nichts, was heute unter diesem Namen verkauft wird, aus dem Programm von Acceleron. Die Gruppe um Reichel kaufte 14 als ACE-031 deklarierte Produkte bei Online-Händlern in Großbritannien, Kontinentaleuropa, China und den USA, jeweils mit dem Vermerk „nur für Forschungszwecke“ oder „nicht zur Anwendung am Menschen“:

Klinische Biologika wie ACE-031 werden in Säugetierzellen hergestellt, und der vollständige Rezeptor in diesen Fläschchen enthält membranverankernde Abschnitte, die dem Medikament bewusst fehlen. Welche Wirkung solches Material beim Menschen hat, ist unbekannt, und die obigen Studiendaten gelten dafür nicht.

Das Forschungsteam zeigte, dass ein Dopingtest, den es bereits für Luspatercept, ein verwandtes ActRIIB-Fc-Medikament, einsetzte, auch dieses gefälschte Material erkennt. Nach einer Dosis von 10 mg/kg bei Ratten war das Material nach 48 Stunden im Blut nachweisbar, an Tag 7 jedoch nicht mehr. Das Team warnt, dass das Nachweisfenster beim Menschen abweichen kann.

8. Könnte ACE-031 helfen, unter einem GLP-1-Medikament Muskeln zu erhalten?

Keine Studie hat ACE-031 zusammen mit Semaglutid, Tirzepatid oder einem anderen Medikament zur Gewichtsabnahme untersucht. Es gibt keine Evidenz dazu, ob es während eines Kaloriendefizits die Magermasse schützen würde, und keine Daten zu Wechselwirkungen. Die Sorge hinter der Frage ist berechtigt, und der Leitfaden zu GLP-1 und Muskelverlust erklärt, was Studien messen, doch ACE-031 hat darauf keine geprüfte Antwort zu bieten.

Drei Fakten aus der Geschichte von ACE-031 solltest du im Hinterkopf behalten. Der Zuwachs an Magermasse beim Menschen war bescheiden und wurde nach einer einzigen Dosis gemessen. In der einzigen Humanstudie mit Mehrfachdosen führten Zuwächse an Magermasse nicht eindeutig zu besserem Gehen oder mehr Kraft. Und gerade die Wirkung im ganzen Körper verursachte die vaskulären Effekte, die das Aus des Medikaments bedeuteten.

Was sich tatsächlich messen lässt

Die ACE-031-Studien liefern eine Vorlage dafür, was sich in der Muskelforschung sinnvoll messen lässt: Magermasse per DXA, Muskelvolumen per MRT, Knochendichte, Gehtests mit Zeitmessung und gemessene Kraft an bestimmten Gelenken. Das sind Endpunkte, die ärztliches Fachpersonal interpretieren kann. Eine Personenwaage oder ein Spiegel kann Muskeln nicht von Wasser oder Fett unterscheiden.

Weil das Sicherheitssignal vaskulär war, sind die Ereignisse, die zum Abbruch der Studie führten, also Nasenbluten und sichtbar erweiterte Hautgefäße, genau die Beobachtungen, die ärztliches Fachpersonal am ehesten mit Datum dokumentiert sehen möchte. Keine der hier ausgewerteten Quellen berichtet Ergebnisse zu Fortpflanzungshormonen oder Fruchtbarkeit unter ACE-031, daher lässt sich dazu nichts sagen.

Ein persönliches Protokoll kann nicht bestätigen, was in einem Fläschchen war, und die oben beschriebenen Tests legen nahe, dass als ACE-031 verkaufte Fläschchen meist etwas anderes enthalten. Ein Protokoll kann aber Datumsangaben, Produkte, Messwerte zur Körperzusammensetzung, Kraftwerte und Symptome in einer Zeitleiste zusammenführen, die ärztliches Fachpersonal prüfen kann. Der Leitfaden zum Tracking von Halbwertszeiten erklärt, warum eine Halbwertszeit von 10–15 Tagen bedeutet, dass Wirkungen und Nebenwirkungen deutlich verzögert nach dem Datum einer Dosis auftreten können.

9. Häufige Fragen zu ACE-031

• Ist ACE-031 dasselbe wie Ramatercept?

  Ja. Ramatercept ist der internationale Freiname (INN) von ACE-031, dem von Acceleron Pharma entwickelten Fusionsprotein aus Activin-Rezeptor IIB und Fc-Teil. In Studienregistern heißt es auch ActRIIB-IgG1.

• Warum wurde ACE-031 eingestellt?

  Eine placebokontrollierte Studie bei Jungen mit Duchenne-Muskeldystrophie wurde 2011 gestoppt, nachdem bei behandelten Jungen Nasenbluten und Teleangiektasien aufgetreten waren. Nach Prüfung weiterer tierexperimenteller Toxikologiedaten kamen Acceleron und Shire 2013 zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht zu den vorgesehenen Behandelten passte.

• Ist ACE-031 legal?

  Es wurde in keinem Land jemals als Arzneimittel zugelassen. In den USA ist es ein Protein, kein anaboles Steroid, und steht nicht auf der Schedule-III-Liste kontrollierter Substanzen. Das macht es aber nicht zu einem zugelassenen Medikament. Die WADA verbietet es namentlich zu jeder Zeit.

• Welche Nebenwirkungen hat ACE-031?

  In der Duchenne-Studie traten Nasenbluten und Teleangiektasien (kleine erweiterte Blutgefäße in der Haut) unter der höheren Dosis jeweils bei 5 von 9 Jungen auf und unter Placebo bei keinem. Außerdem wurden Rötungen an der Injektionsstelle und Kopfschmerzen berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht verzeichnet, doch die vaskulären Wirkungen trugen zum Ende der Entwicklung bei.

• Wie lange bleibt ACE-031 im Körper?

  Bei gesunden postmenopausalen Frauen betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach einer Injektion 10–15 Tage. Das Medikament bleibt also wochenlang im Körper, auch nachdem Nebenwirkungen aufgetreten sind.

• Baut ACE-031 Muskeln auf?

  Beim Menschen führte eine einzelne hohe Dosis bei gesunden älteren Frauen über vier Wochen zu moderaten Zuwächsen bei Magermasse und Oberschenkelvolumen. Tierstudien zeigten größere Zuwächse. Keine Studie hat gesunde Männer, Sporttreibende oder die Kraft bei gesunden Menschen untersucht.

• Kann man ACE-031 mit Semaglutid oder Tirzepatid kombinieren, um Muskeln zu erhalten?

  Keine Studie hat diese Kombination untersucht, daher gibt es keine Evidenz für einen zusätzlichen Muskelerhalt oder zu Wechselwirkungen. ACE-031 ist zudem nicht als Arzneimittel erhältlich, und unter seinem Namen verkaufte Produkte enthielten es bei Tests nicht.

• Ist ACE-031 dasselbe wie ACE-083?

  Nein. Beide stammen von Acceleron und zielen auf Signale, die das Muskelwachstum begrenzen. ACE-031 ist jedoch aus dem Activin-Rezeptor IIB aufgebaut und wirkt im ganzen Körper, während ACE-083 ein Protein auf Follistatin-Basis ist, das im injizierten Muskel wirken soll. ACE-031 wurde aus Sicherheitsgründen gestoppt; ACE-083 wurde gestoppt, weil das Muskelwachstum die Funktion nicht verbesserte.

10. Quellen