Was ist Follistatin-344?

1. Was bedeutet die 344 in Follistatin-344?

Follistatin wurde 1987 aus Follikelflüssigkeit von Schweinen als einkettiges Protein von etwa 35.000 Dalton isoliert. Es unterdrückte in kultivierten Hypophysenzellen von Ratten bei 2,5–6,0 ng/mL die Freisetzung des follikelstimulierenden Hormons, kurz FSH, und erhielt einen Namen, der es von Inhibin abgrenzte, dem anderen bekannten Hemmstoff der FSH-Freisetzung (die Isolierungsarbeit von Ueno und Kollegen).

Als das menschliche Gen ein Jahr später kloniert wurde, zeigte sich, dass dieselbe Boten-RNA durch alternatives Spleißen zwei Vorstufenproteine liefert: eines mit 344 Aminosäuren und eines mit 317 (der Bericht von Shimasaki und Kollegen von 1988). Beide verlieren bei der Sekretion eine Signalsequenz von 29 Aminosäuren. Übrig bleiben zwei reife Proteine aus wiederholten Follistatin- und Kazal-Domänen (der UniProt-Eintrag zu menschlichem Follistatin).

Die Forschenden wählten FS344 für die Arbeit am Muskel gerade deshalb, um den Eingriff in die Aktivin- und Inhibin-Achse der Hypophyse zu begrenzen, die das FSH steuert. Genau das war der wichtigste Vorbehalt gegen Follistatin als Muskelmedikament (die Darstellung des Programms von Al-Zaidy und Kollegen).

Die Zahl ist also eine Transkriptlänge und keine Dosis, keine Wirkstärke und kein Reinheitsgrad. Eine damit beschriftete Ampulle hat keinen belegten Bezug zu dem Konstrukt, das in irgendeiner Studie verwendet wurde. Und weil kein Follistatin-Produkt zugelassen ist, gibt es auch keine Arzneibuch-Monografie und keinen behördlich geprüften Wirkstärke-Standard, an dem man sie prüfen könnte.

2. Wie wirkt Follistatin auf die Muskulatur?

Myostatin signalisiert über Aktivin-Rezeptoren vom Typ II. Gereinigtes Myostatin bindet an ActRIIB, und Follistatin blockiert diese Bindung (die Rezeptorarbeit von Lee und McPherron). Follistatin neutralisiert außerdem Aktivin A und GDF-11, was es zu einem breiteren Netz macht als einen Antikörper, der allein auf Myostatin zielt (die Regenerationsstudien von Yaden und Kollegen).

Diese Breite zeigt sich in der Mausgenetik. Ein muskelspezifisches Follistatin-Transgen erzeugte ein Muskelwachstum, das dem Ausschalten des Myostatin-Gens entsprach, und die Kreuzung des Transgens in Myostatin-defiziente Mäuse trieb die Muskelmasse auf etwa das Vierfache des Normalen. Der Autor sah darin einen Hinweis darauf, dass Follistatin mehr als nur Myostatin blockiert (Lees Vervierfachungsexperiment von 2007). Das sind gentechnisch veränderte Tiere und keine Menschen, die ein Medikament erhalten haben.

Follistatin ist im Körper auch nicht muskelspezifisch. Bei gesunden Freiwilligen stieg das Plasma-Follistatin nach drei Stunden Radfahren um etwa das 7-Fache und erreichte seinen Höchstwert drei Stunden nach Belastungsende; arteriovenöse Blutentnahmen zeigten, dass die Leber es freisetzte und nicht das arbeitende Bein (die Belastungsstudie von Hansen und Kollegen). Zirkulierendes Follistatin ist Teil einer normalen Stoffwechselreaktion und kein Signal, das nur die Muskulatur betrifft.

3. Warum ist die gesamte Arbeit am Menschen Gentherapie statt Injektionen?

Das Hindernis ist die Pharmakokinetik. Ein Arzneimittelentwicklungsprogramm, das natives Follistatin-315 charakterisierte, hielt das Protein für eine systemische Gabe für ungeeignet. Die Fusion mit einem Fc-Fragment eines Antikörpers und das Entfernen seiner Heparansulfat-Bindung verbesserten bei Mäusen die terminale Halbwertszeit um etwa das 100-Fache und die Gesamtexposition um etwa das 1.600-Fache. Nur die gentechnisch veränderte Version erzeugte in Mausmodellen der Atrophie einen dosisabhängigen Effekt (die pharmakokinetische Studie von Datta-Mannan und Kollegen).

Der Gentransfer umgeht dieses Problem, indem er Muskelfasern in eine lokale Quelle verwandelt, die das Protein nach einer einzigen Injektion über Monate oder Jahre absondert. Bei Javaneraffen lag menschliches Follistatin 5 und 15 Monate nach einer einzigen Injektion von AAV1-FS344 noch über 20 ng pro Milligramm Quadrizepsgewebe (die Primatenstudie von Kota und Kollegen).

Aus genau dieser Primatenstudie stammen auch die auffälligen Muskelzahlen, und es sind Tierzahlen.

Zu der Primatenarbeit von 2009 gehört außerdem ein Erratum von 2026, das man im Blick haben sollte, wenn die Zahlen aus zweiter Hand zitiert werden.

Für „Follistatin-344“ kursiert in Substanzdatenbanken eine Halbwertszeit von etwa 24 Stunden. Keine veröffentlichte Messung am Menschen stützt diesen Wert. Auch die Herstellung spielt hier eine Rolle: Follistatin ist ein Glykoprotein, und Unterschiede in der Glykosylierung veränderten die Clearance im Tierversuch deutlich (die anschließende Glykosylierungsanalyse). Die Clearance einer nicht zugelassenen Zubereitung ist damit nicht nur unveröffentlicht, sondern nicht überprüfbar. Ein Halbwertszeit-Modell kann aus einem angenommenen Wert eine Kurve zeichnen, aber es kann den Wert nicht liefern, der nicht existiert.

4. Was haben die Gentransfer-Studien am Menschen ergeben?

Drei veröffentlichte Berichte umfassen insgesamt 15 Behandelte, alle in offenen Studien der Phase 1 oder 1/2 ohne Placebogruppe.

Muskeldystrophie Typ Becker (6 Behandelte)

Sechs gehfähige Männer erhielten AAV1.CMV.FS344 durch direkte beidseitige Injektion in den Quadrizeps, drei mit 3 × 10¹¹ Vektorgenomen pro Kilogramm und Bein und drei mit 6 × 10¹¹ pro Bein. Alle nahmen ab einem Monat vor der Injektion Prednison ein, ausgeschlichen bis Tag 60, um eine Immunreaktion auf das virale Kapsid abzuschwächen (der Studienbericht von Mendell und Kollegen von 2015).

Die Quadrizepskraft nahm in keiner der beiden Kohorten durchgängig zu. Biopsien nach 6 Monaten zeigten weniger Fibrose zwischen den Fasern, weniger zentral in den Fasern liegende Zellkerne und eine normaler verteilte Fasergröße. Kein unerwünschtes Ereignis wurde dem Gentransfer zugeschrieben, und FSH, LH, Estradiol und Testosteron blieben im Normbereich.

Sporadische Einschlusskörpermyositis (6 Behandelte)

Derselbe Vektor wurde mit 6 × 10¹¹ pro Bein gegeben, wieder mit Prednison, diesmal begleitet von einem verordneten Trainingsprogramm aus Fahrradergometer und Beinheben mit Gewicht, dreimal pro Woche. Auf ein Jahr umgerechnet gewannen die Behandelten im 6-Minuten-Gehtest 56,0 m, während acht unbehandelte Personen aus derselben Klinik, nach Alter, Geschlecht und Ausgangsgehstrecke gematcht, 25,8 m verloren (p = 0,01). Vier von sechs verbesserten sich um 58–153 m und zwei um 5–23 m, ohne berichtete behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (der Bericht von Mendell und Kollegen von 2017).

Muskeldystrophie Duchenne (3 Behandelte)

Eine separate Studie injizierte bei drei Jungen insgesamt 2,4 × 10¹² Vektorgenome pro Kilogramm in Gesäß-, Quadrizeps- und vorderen Schienbeinmuskel. Der Registereintrag berichtet keine dosislimitierenden Toxizitäten, ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis durch einen Sturz, keinen der 3 Teilnehmenden mit einer Zunahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Test und 1 von 3 mit einem verbesserten North Star Ambulatory Assessment nach zwei Jahren (die veröffentlichten Ergebnisse zu NCT02354781).

Diese Vektordosen werden hier genannt, um zu beschreiben, was die Studien gemacht haben. Sie geben Virusmengen an, die von Ärztinnen und Ärzten nach einem Studienprotokoll in bestimmte Muskeln eingebracht wurden, und sie lassen sich in keine Menge eines Proteinprodukts umrechnen.

5. Warum sind die positiven Ergebnisse umstritten?

Das Ergebnis zur Einschlusskörpermyositis erhielt in derselben Fachzeitschrift eine ausführliche Entgegnung. Die Kritik argumentierte, das Design könne keine Wirksamkeitsaussage tragen: Die Studie war offen und hatte keinen randomisierten Vergleichsarm, die Behandelten erhielten vier potenziell wirksame Maßnahmen gleichzeitig (Gentransfer, hoch dosiertes Prednison, Training und Studienteilnahme), der registrierte primäre Endpunkt war die Sicherheit und nicht die Gehstrecke, das auf ein Jahr umgerechnete Gehmaß wurde nachträglich konstruiert, und die Raten unerwünschter Ereignisse wurden pro Ereignis statt pro Person berechnet, sodass eine als 6 % gedruckte Sturzrate 2 von 6 Behandelten entsprach (die veröffentlichte Kritik von Greenberg).

Das ist kein Streit darüber, ob Follistatin in der Biologie etwas tut. Es ist ein Streit darüber, ob diese bestimmten Studien einen funktionellen Nutzen zeigen können, und die Zahlen aus dem Duchenne-Register weisen in dieselbe Richtung: bei keinem der drei Teilnehmenden eine Verbesserung der Gehstrecke.

Zwei Plasmid-Gentherapie-Studien an Freiwilligen sind als abgeschlossen gelistet, ohne veröffentlichte Ergebnisse oder Publikationen, eine mit 43 Teilnehmenden (NCT06411366) und eine mit 14 (NCT07285629); eine AAV-Follistatin-Studie bei altersbedingtem Muskelabbau rekrutiert 12 Teilnehmende und plant, sie mit einem VEGF-Plasmid zu kombinieren (der rekrutierende Eintrag NCT07443826). Nichts im Register beschreibt die Gabe von Follistatin-Protein per Injektion (der Registereintrag zu Becker und Myositis).

6. Was geschah, als ein Follistatin-Medikament auf eine Placebogruppe traf?

Das am strengsten geprüfte Molekül dieser Familie ist nicht Follistatin-344, sondern ACE-083, ein gentechnisch konstruiertes Protein auf Follistatin-Basis, das in dem Muskel bleiben soll, in den es injiziert wird. Seine Datenlage ist wichtig, weil beide Studien randomisiert und placebokontrolliert waren.

Klar gesagt: Als die Follistatin-Biologie beim Menschen gegen Placebo getestet wurde, vergrößerte sie verlässlich den injizierten Muskel und machte niemanden verlässlich stärker oder leistungsfähiger. Reaktionen an der Injektionsstelle, meist leicht bis mittelschwer, waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse.

Diese Entkopplung ist das nützlichste Einzelergebnis für alle, die Aussagen zu Follistatin abwägen. Größe und Kraft sind verschiedene Endpunkte, und ein größerer gemessener Querschnitt ist kein Leistungsergebnis.

7. Ist Follistatin-344 zugelassen, und ist es im Sport verboten?

• Nirgends zugelassen. In Drugs@FDA gibt es kein Follistatin-Produkt, keine zugelassene Indikation und keine geprüfte Fachinformation, deren Aussagen man überprüfen könnte.
• In den USA kein kontrollierter Stoff. Follistatin ist ein Protein und kein anaboles Steroid, und es steht nicht auf der Liste von Schedule III (21 CFR 1308.13). Nicht gelistet zu sein ist nicht dasselbe wie legal verkäuflich oder als Arzneimittel anwendbar.
• Im Sport jederzeit verboten. Die WADA-Verbotsliste 2026 nennt Follistatin als Beispiel für ein Myostatin-bindendes Protein unter S4.3, Wirkstoffe, die die Aktivierung des Aktivin-Rezeptors IIB verhindern, und diese Substanzen sind nicht spezifisch („non-Specified“). Der Gentransfer von Follistatin fällt gesondert unter M3.1, Gen- und Zelldoping.

8. Welche Risiken gibt es, und was lässt sich nicht rückgängig machen?

Für alles, was als Follistatin-344 verkauft wird, lautet die ehrliche Antwort zum Risiko: Es ist unbekannt. Keine registrierte Studie hat das Protein einem Menschen injiziert. Es gibt also keine Tabelle unerwünschter Ereignisse, keine Expositionsdaten und keine Grundlage für eine Vorhersage, was eine bestimmte Menge bewirkt.

Die Gentransfer-Studien beobachteten bei 15 Behandelten keine der Behandlung zugeschriebenen unerwünschten Ereignisse, mit normalen Werten für Leber, Nieren und Knochenmark und ohne Veränderung von FSH, LH, Estradiol oder Testosteron (der Becker-Bericht; der Myositis-Bericht). Das sind kurze Nachbeobachtungen in sehr kleinen Gruppen von Menschen mit Muskelerkrankungen, und die Art, wie diese Sicherheitsinformationen dargestellt wurden, wurde selbst kritisiert (Greenbergs Kritik). Kein Signal bei 15 Menschen ist kein Beleg für Sicherheit.

Drei Bedenken prägten die Entwicklung des Wirkstoffs, und sie sind weiterhin die, die man verstehen sollte:

• Signalgebung in Hypophyse und Fortpflanzungssystem. Follistatin wurde als Hemmstoff der FSH-Freisetzung entdeckt (die ursprüngliche Isolierungsarbeit), und die FS344-Form wurde gewählt, um den Eingriff in die Aktivin- und Inhibin-Achse zu verringern (Al-Zaidy und Kollegen). Genau deshalb überwachten die Studien FSH, LH, Estradiol und Testosteron. Das ist auch die Überwachung, nach der fragen sollte, wer über Fruchtbarkeit oder Hormonwirkungen spricht.
• Breite der Blockade. Weil Follistatin auch Aktivin A und GDF-11 bindet, die weit über die Muskulatur hinaus wirken, ist eine breite systemische Exposition pharmakologisch nicht dasselbe wie eine Blockade von Myostatin allein (Yaden und Kollegen).
• Immunreaktion. T-Zell-Reaktionen gegen das virale Kapsid und gegen Follistatin waren bei einigen Gentherapie-Behandelten messbar, auch wenn die Titer von Antikörpern gegen Follistatin niedrig blieben (der Becker-Bericht).

Der Gentransfer bringt ein Problem mit, das keine andere Kategorie hat: Er lässt sich nicht stoppen. Makakenmuskulatur produzierte 15 Monate nach einer einzigen Injektion noch menschliches Follistatin (die Primatenstudie). Eine unerwünschte Wirkung eines übertragenen Gens verschwindet nicht dadurch, dass man die nächste Dosis auslässt, denn es gibt keine nächste Dosis.

9. Gilt irgendetwas davon für den Muskelverlust unter einem GLP-1?

Das ist die Frage, die die meisten Leserinnen und Leser hierherbringt, und die belegte Antwort ist, dass es niemand untersucht hat. Keine Studie hat Follistatin in irgendeiner Form mit Semaglutid, Tirzepatid oder einem anderen GLP-1-Medikament kombiniert. Es gibt also keine Evidenz zu einem zusätzlichen Muskelerhalt und keine zu Interaktionen. Muskelverlust während einer GLP-1-Behandlung ist ein realer und messbarer Punkt. Das ist ein Grund, sich hier eine Antwort zu wünschen, aber kein Ersatz dafür, eine zu haben.

Die placebokontrollierten Ergebnisse zu ACE-083 sind die nächstliegenden relevanten Daten, und sie sprechen gegen Optimismus: größere injizierte Muskeln, kein durchgängiger Nutzen für Kraft oder Funktion. Wachstum, das auf einen injizierten Muskel begrenzt ist, hat außerdem wenig damit zu tun, im Kaloriendefizit die fettfreie Masse des ganzen Körpers zu erhalten, und genau darauf kommt es bei einer Gewichtsabnahme an.

Was sich tatsächlich messen lässt

Follistatin selbst ist im Blut messbar, aber ein einzelner Wert ist schwer zu deuten, weil die Leber es als Reaktion auf Belastung freisetzt, mit einem etwa 7-fachen Anstieg nach längerem Radfahren (die Belastungsstudie). Jeder Einzelwert muss deshalb im Verhältnis dazu gelesen werden, wann die Person zuletzt trainiert hat.

Was die Studien verfolgten, ist eine nützlichere Vorlage als ein Follistatin-Spiegel: Gehstrecke in festgelegten sechs Minuten, gemessene Kraft an definierten Gelenken, bildgebend bestimmtes Muskelvolumen und das Hormonprofil aus FSH, LH, Estradiol und Testosteron. Das sind die Endpunkte, die ärztliches Fachpersonal deuten kann, und das Hormonprofil ist das, auf das die Studien aus einem bestimmten mechanistischen Grund geachtet haben.

Ein persönliches Protokoll kann nicht bestätigen, dass ein Produkt enthielt, was auf dem Etikett stand, und schon gar nicht, dass es einen Muskel erreichte. Es kann Daten, Produkte, Trainingsbelastung, Ernährung, Gewicht, gemessene Kraft und Laborwerte nebeneinander festhalten, und das macht einen Verlauf später für ärztliches Fachpersonal lesbar. Der Leitfaden zum Tracking beschreibt, wie du diese Aufzeichnungen an einem Ort führst; wenn sich mehrere Dinge gleichzeitig ändern, kann kein Protokoll sagen, welches davon den Unterschied gemacht hat.

10. Häufige Fragen zu Follistatin-344

• Wofür wird Follistatin-344 verwendet?

  Es gibt keine zugelassene Anwendung. In der Forschung wurde das FS344-Gen mit einem viralen Vektor an kleine Gruppen von Menschen mit Muskeldystrophie Typ Becker, sporadischer Einschlusskörpermyositis und Muskeldystrophie Duchenne verabreicht. Das Interesse am Muskelwachstum außerhalb dieser Zentren stützt sich auf Tierversuche, nicht auf Ergebnisse beim Menschen.

• Ist Follistatin-344 legal?

  Keine Behörde hat ein Follistatin-Produkt zugelassen. In den USA steht Follistatin nicht auf der Liste der anabolen Steroide in Schedule III; das ist eine andere Frage als die, ob es ein zugelassenes Arzneimittel ist. Die WADA verbietet Follistatin jederzeit unter der Klasse S4.3, und Follistatin-Gentransfer fällt zusätzlich als Gendoping unter M3.1.

• Ist Follistatin-344 ein Peptid oder ein Protein?

  Es ist ein vollständiges, sezerniertes Glykoprotein, bei seiner ersten Isolierung mit rund 35.000 Dalton gemessen, und kein kurzes Peptid. Die Zahl 344 ist die Länge der vom Gen codierten Vorstufe, bevor bei der Sekretion eine Signalsequenz abgespalten wird.

• Welche Nebenwirkungen hat Follistatin-344?

  Für injiziertes Follistatin-Protein gibt es keine Antwort, weil keine registrierte Studie es einem Menschen verabreicht hat. Die Gentransfer-Berichte beschrieben bei 15 Behandelten keine unerwünschten Ereignisse, die der Behandlung zugeschrieben wurden. Diese Gruppen waren jedoch winzig und unkontrolliert, und die Sicherheitsberichterstattung selbst wurde in einer Fachpublikation kritisiert. Die FSH-Signalgebung der Hypophyse und Immunreaktionen auf den Vektor waren die Punkte, die die Forschenden im Blick behielten.

• Wie lange bleibt Follistatin im Körper?

  Für Follistatin-Protein wurde keine Halbwertszeit beim Menschen veröffentlicht. Bei Mäusen wurde natives Follistatin-315 zu schnell ausgeschieden, um als systemisch injiziertes Medikament zu wirken. Beim Gentransfer ist die Lage anders: Affenmuskulatur produzierte 15 Monate nach einer einzigen Injektion noch immer menschliches Follistatin.

• Kann Follistatin zusammen mit Semaglutid oder Tirzepatid angewendet werden?

  Keine Studie hat Follistatin mit einem GLP-1-Medikament kombiniert. Es gibt also keine Evidenz, dass es Muskeln bei einer Gewichtsabnahme mit GLP-1 schützt, und keine dazu, wie die beiden miteinander interagieren könnten. Die placebokontrollierten Ergebnisse eines Medikaments auf Follistatin-Basis zeigten größere Muskeln ohne verlässlich mehr Kraft. Das ist ein Grund, dieser Anwendung skeptisch zu begegnen.

• Welche Dosis von Follistatin-344 wurde untersucht?

  Für Follistatin-Protein ist keine Dosis beim Menschen etabliert. Die einzigen Mengen, die Menschen erhielten, waren Gentransfer-Dosen in Vektorgenomen pro Kilogramm. Sie beschreiben, wie viel Virus injiziert wurde, und lassen sich nicht in eine Proteinmenge umrechnen.

• Ist Follistatin-344 dasselbe wie ACE-083?

  Nein. ACE-083 ist ein gentechnisch konstruiertes Fusionsprotein auf Follistatin-Basis, das in dem Muskel bleiben soll, in den es injiziert wird. Seine Studienergebnisse beschreiben genau dieses Molekül und lassen sich nicht auf etwas übertragen, das als Follistatin-344 gekennzeichnet ist.

11. Quellen