Qu’est-ce que la follistatine-344 ?

1. Que signifie le 344 de follistatine-344 ?

La follistatine a été isolée en 1987 à partir de liquide folliculaire de porc, sous la forme d’une protéine monocaténaire d’environ 35 000 daltons. Elle freinait la libération de l’hormone folliculo-stimulante, ou FSH, par des cellules hypophysaires de rat en culture à 2,5–6,0 ng/mL, et on lui a donné un nom qui la distinguait de l’inhibine, l’autre frein connu de la libération de FSH (article d’isolement d’Ueno et ses collègues).

Lorsque le gène humain a été cloné un an plus tard, il est apparu que le même ARN messager donnait deux protéines précurseurs par épissage alternatif : l’une de 344 acides aminés, l’autre de 317 (rapport de Shimasaki et ses collègues de 1988). Chacune perd une séquence signal de 29 acides aminés lors de la sécrétion, ce qui laisse deux protéines matures constituées de domaines follistatine et Kazal répétés (fiche UniProt de la follistatine humaine).

Les chercheurs ont choisi la FS344 pour le travail sur le muscle précisément afin de limiter les interférences avec l’axe hypophysaire activine-inhibine qui régule la FSH, ce qui avait été la principale réserve vis-à-vis de l’utilisation de la follistatine comme médicament du muscle (récit du programme par Al-Zaidy et ses collègues).

Le nombre est donc une longueur de transcrit, pas une dose, une puissance ou un degré de pureté. Un flacon qui le porte n’a aucun lien vérifié avec la construction utilisée dans un essai, et comme aucun produit à base de follistatine n’est autorisé, il n’existe aucune monographie de pharmacopée ni aucun étalon de puissance examiné par une autorité auquel le comparer.

2. Comment la follistatine agit-elle sur le muscle ?

La myostatine signale par les récepteurs de l’activine de type II. La myostatine purifiée se lie à ActRIIB, et la follistatine bloque cette liaison (travaux de Lee et McPherron sur le récepteur). La follistatine neutralise aussi l’activine A et le GDF-11, ce qui en fait un filet plus large qu’un anticorps ciblant la seule myostatine (études de régénération de Yaden et ses collègues).

Cette largeur se voit dans la génétique de la souris. Un transgène de follistatine spécifique du muscle a produit une croissance musculaire comparable à la délétion du gène de la myostatine, et le croisement de ce transgène avec des souris dépourvues de myostatine a porté la masse musculaire à environ quatre fois la normale, ce que l’auteur a interprété comme la preuve que la follistatine bloque davantage que la seule myostatine (expérience de quadruplement de Lee en 2007). Il s’agit d’animaux génétiquement modifiés, pas de personnes recevant un médicament.

La follistatine n’est pas non plus spécifique du muscle dans l’organisme. Chez des volontaires sains, la follistatine plasmatique a été multipliée par environ 7 après trois heures de vélo et a culminé trois heures après le début de la récupération, et des prélèvements artério-veineux ont montré que c’était le foie, et non la jambe en activité, qui la libérait (étude sur l’exercice de Hansen et ses collègues). La follistatine circulante fait partie d’une réponse métabolique normale plutôt que d’un signal propre au muscle.

3. Pourquoi tous les travaux chez l’humain relèvent-ils de la thérapie génique plutôt que d’injections ?

L’obstacle est pharmacocinétique. Un programme de développement qui a caractérisé la follistatine-315 native a jugé la protéine inadaptée à une administration systémique ; la fusionner à un fragment Fc d’anticorps tout en supprimant sa liaison à l’héparane sulfate a amélioré la demi-vie terminale d’environ 100 fois et l’exposition totale d’environ 1 600 fois chez la souris. Seule la version modifiée a produit un effet dose-dépendant dans des modèles murins d’atrophie (étude pharmacocinétique de Datta-Mannan et ses collègues).

Le transfert de gène contourne ce problème en transformant les fibres musculaires en source locale qui sécrète la protéine pendant des mois ou des années après une seule injection. Chez le macaque crabier, la follistatine humaine est restée au-dessus de 20 ng par milligramme de tissu du quadriceps 5 et 15 mois après une seule injection d’AAV1-FS344 (étude de Kota et ses collègues chez le primate).

C’est de cette même étude chez le primate que proviennent les chiffres musculaires frappants, et ce sont des chiffres animaux.

L’article de 2009 chez le primate fait aussi l’objet d’un erratum de 2026, ce qu’il convient de noter lorsque les chiffres sont cités de seconde main.

Une demi-vie d’environ 24 heures circule dans les bases de données de composés pour la « follistatine-344 ». Aucune mesure humaine publiée ne l’étaye. La fabrication compte aussi : la follistatine est une glycoprotéine, et des différences de glycosylation ont nettement modifié la clairance chez l’animal (analyse de suivi sur la glycosylation) ; la clairance d’une préparation non autorisée n’est donc pas seulement non publiée, mais invérifiable. Un modèle de demi-vie peut tracer une courbe à partir d’une donnée supposée, mais il ne peut pas fournir la donnée qui n’existe pas.

4. Qu’ont montré les études de transfert de gène chez l’humain ?

Trois rapports publiés couvrent 15 patients au total, tous dans des études de phase 1 ou 1/2 en ouvert sans groupe placebo.

Dystrophie musculaire de Becker (6 patients)

Six hommes ambulatoires ont reçu de l’AAV1.CMV.FS344 par injection directe dans les deux quadriceps, trois à 3 × 10¹¹ génomes de vecteur par kilogramme et par jambe et trois à 6 × 10¹¹ par jambe. Tous ont pris de la prednisone dès un mois avant l’injection, avec une diminution progressive jusqu’à l’arrêt au jour 60, pour atténuer une réaction immunitaire contre la capside virale (rapport d’essai de Mendell et ses collègues de 2015).

La force du quadriceps n’a pas augmenté de façon constante dans aucune des deux cohortes. Les biopsies à 6 mois ont montré une fibrose réduite entre les fibres, moins de noyaux en position centrale dans les fibres et une distribution plus normale de la taille des fibres. Aucun événement indésirable n’a été attribué au transfert de gène, et la FSH, la LH, l’estradiol et la testostérone sont restés dans les limites normales.

Myosite à inclusions sporadique (6 patients)

Le même vecteur a été administré à 6 × 10¹¹ par jambe, là encore avec de la prednisone, cette fois accompagné d’un programme d’exercice prescrit de vélo d’appartement et d’extensions de jambes lestées trois fois par semaine. Ramenés à un an, les patients traités ont gagné 56,0 m au test de marche de 6 minutes, tandis que huit patients non traités de la même consultation, appariés pour l’âge, le sexe et la distance de marche initiale, ont perdu 25,8 m (p = 0,01). Quatre sur six se sont améliorés de 58–153 m et deux de 5–23 m, sans événement indésirable lié au traitement rapporté (rapport de Mendell et ses collègues de 2017).

Dystrophie musculaire de Duchenne (3 patients)

Une étude distincte a injecté au total 2,4 × 10¹² génomes de vecteur par kilogramme dans les muscles fessiers, les quadriceps et les tibiaux antérieurs de trois garçons. La fiche de registre ne rapporte aucune toxicité dose-limitante, un événement indésirable grave dû à une chute, aucune hausse de la distance au test de marche de 6 minutes chez les 3 participants et une amélioration de la North Star Ambulatory Assessment chez 1 sur 3 à deux ans (résultats publiés de NCT02354781).

Ces doses de vecteur sont indiquées ici pour décrire ce qu’ont fait les études. Elles mesurent des quantités de virus administrées par des médecins dans des muscles précis selon un protocole d’essai, et elles ne peuvent pas être converties en une quantité quelconque d’un produit protéique.

5. Pourquoi les résultats positifs sont-ils contestés ?

Le résultat dans la myosite à inclusions a suscité une réfutation détaillée dans la même revue. La critique soutenait que la méthodologie ne peut pas étayer une allégation d’efficacité : l’étude était en ouvert sans comparateur randomisé, les patients ont reçu simultanément quatre interventions potentiellement actives (transfert de gène, prednisone à forte dose, exercice et participation à l’essai), le critère principal enregistré était la sécurité et non la distance de marche, la mesure annualisée de la marche a été construite a posteriori, et les taux d’événements indésirables ont été calculés par événement plutôt que par patient, de sorte qu’un taux de chutes affiché à 6 % représentait 2 patients sur 6 (critique publiée de Greenberg).

Il ne s’agit pas d’un désaccord sur le fait que la follistatine ait une action biologique. Il s’agit de savoir si ces études précises peuvent démontrer un bénéfice fonctionnel, et les chiffres du registre sur la dystrophie de Duchenne vont dans le même sens, sans amélioration de la marche chez aucun des trois participants.

Deux études de thérapie génique par plasmide chez des volontaires sont indiquées comme terminées sans résultats ni publications, l’une avec 43 participants (NCT06411366) et l’autre avec 14 (NCT07285629), et une étude AAV-follistatine dans la perte musculaire liée à l’âge recrute 12 participants avec l’intention de l’associer à un plasmide de VEGF (fiche NCT07443826 en recrutement). Rien dans le registre ne décrit l’administration de protéine follistatine par injection (fiche de registre Becker et myosite).

6. Que s’est-il passé quand un médicament à base de follistatine a affronté un groupe placebo ?

La molécule la plus rigoureusement testée de cette famille n’est pas la follistatine-344, mais l’ACE-083, une protéine modifiée à base de follistatine conçue pour rester dans le muscle où elle est injectée. Son bilan compte, car les deux études étaient randomisées et contrôlées contre placebo.

En clair : quand la biologie de la follistatine a été testée contre placebo chez l’humain, elle a augmenté de façon fiable le volume du muscle injecté et n’a rendu personne de façon fiable plus fort ou plus capable. Les réactions au site d’injection, surtout légères à modérées, étaient les événements indésirables les plus fréquents.

Cette dissociation est le résultat le plus utile pour quiconque évalue les promesses de la follistatine. Le volume et la force sont des critères différents, et une section musculaire mesurée plus grande n’est pas un résultat de performance.

7. La follistatine-344 est-elle autorisée, et est-elle interdite dans le sport ?

• Aucune autorisation nulle part. Il n’existe aucun produit à base de follistatine dans Drugs@FDA, aucune indication autorisée et aucune notice examinée dont les allégations pourraient être vérifiées.
• Pas une substance contrôlée aux États-Unis. La follistatine est une protéine et non un stéroïde anabolisant, et elle ne figure pas sur la liste de l’annexe III (Schedule III) (21 CFR 1308.13). Ne pas être inscrite n’équivaut pas à pouvoir légalement être vendue ou utilisée comme médicament.
• Interdite en permanence dans le sport. La Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage) cite la follistatine comme exemple de protéine liant la myostatine dans la classe S4.3, agents empêchant l’activation du récepteur de l’activine IIB, et ces substances sont non spécifiées. Le transfert du gène de la follistatine relève en outre de M3.1, dopage génétique et cellulaire.

8. Quels sont les risques, et qu’est-ce qui est irréversible ?

Pour tout produit vendu comme follistatine-344, la réponse honnête sur le risque est qu’il est inconnu. Aucun essai enregistré n’a injecté la protéine à une personne : il n’existe donc aucun tableau d’événements indésirables, aucune donnée d’exposition et aucune base pour prédire l’effet d’une quantité donnée.

Les essais de transfert de gène n’ont observé aucun événement indésirable attribué au traitement chez 15 patients, avec des bilans hépatiques, rénaux et médullaires normaux et aucune variation de la FSH, de la LH, de l’estradiol ou de la testostérone (rapport sur la dystrophie de Becker ; rapport sur la myosite). Il s’agit de suivis courts dans de très petits groupes de patients atteints de maladie musculaire, et la présentation de ces informations de sécurité a elle-même été critiquée (critique de Greenberg). L’absence de signal chez 15 personnes n’est pas une preuve de sécurité.

Trois préoccupations ont orienté la conception du médicament, et ce sont toujours celles qu’il vaut la peine de comprendre :

• Signalisation hypophysaire et reproductive. La follistatine a été découverte comme inhibiteur de la libération de FSH (article d’isolement d’origine), et la forme FS344 a été choisie pour réduire les interférences avec l’axe activine-inhibine (Al-Zaidy et ses collègues). Les essais ont surveillé la FSH, la LH, l’estradiol et la testostérone précisément pour cette raison, et c’est aussi la surveillance que devrait demander toute personne qui s’interroge sur des effets sur la fertilité ou les hormones.
• Largeur du blocage. Comme la follistatine lie aussi l’activine A et le GDF-11, qui agissent bien au-delà du muscle, une large exposition systémique n’est pas pharmacologiquement équivalente au blocage de la seule myostatine (Yaden et ses collègues).
• Réponse immunitaire. Des réponses lymphocytaires T contre la capside virale et contre la follistatine étaient mesurables chez certains patients de thérapie génique, même si les titres d’anticorps anti-follistatine sont restés faibles (rapport sur la dystrophie de Becker).

Le transfert de gène ajoute un problème qu’aucune autre catégorie ne présente : il ne peut pas être arrêté. Le muscle de macaque produisait encore de la follistatine humaine 15 mois après une seule injection (étude chez le primate). Un effet indésirable d’un gène transféré ne disparaît pas en sautant la dose suivante, car il n’y a pas de dose suivante.

9. Tout cela s’applique-t-il à la fonte musculaire sous GLP-1 ?

C’est la question qui amène la plupart des lecteurs ici, et la réponse documentée est que personne ne l’a testée. Aucun essai n’a associé la follistatine, sous quelque forme que ce soit, au sémaglutide, au tirzépatide ou à un autre médicament GLP-1 : il n’existe donc aucune donnée sur une meilleure préservation musculaire ni sur les interactions. La fonte musculaire sous traitement GLP-1 est une préoccupation réelle et mesurable, ce qui est une raison de vouloir une réponse ici, pas un substitut à cette réponse.

Les résultats contrôlés contre placebo de l’ACE-083 sont les données pertinentes les plus proches, et ils vont à l’encontre de l’optimisme : des muscles injectés plus volumineux, sans bénéfice constant sur la force ou la fonction. Une croissance limitée à un muscle injecté a d’ailleurs peu de rapport avec la préservation de la masse maigre de tout le corps pendant un déficit calorique, qui est ce qui compte dans la perte de poids.

Ce qui peut réellement être mesuré

La follistatine elle-même est mesurable dans le sang, mais une valeur isolée est difficile à interpréter, car le foie la libère en réponse à l’exercice, avec une multiplication par environ 7 après un effort prolongé à vélo (étude sur l’exercice). Toute valeur isolée doit donc être lue en fonction du moment du dernier exercice.

Ce que les essais ont suivi est un modèle plus utile qu’un taux de follistatine : la distance de marche sur six minutes fixes, la force mesurée à des articulations définies, le volume musculaire en imagerie, et le bilan hormonal FSH, LH, estradiol et testostérone. Ce sont les critères qu’un médecin peut interpréter, et le bilan hormonal est celui que les essais ont surveillé pour une raison mécanistique précise.

Un journal personnel ne peut pas vérifier qu’un produit contenait ce qu’annonçait son étiquette, et encore moins qu’il a atteint un muscle. Il peut conserver côte à côte les dates, les produits, la charge d’entraînement, l’alimentation, le poids, la force mesurée et les résultats biologiques, ce qui rend une chronologie lisible pour un médecin par la suite. Le guide de suivi explique comment regrouper ces relevés en un seul endroit ; si plusieurs choses changent en même temps, aucun journal ne peut dire laquelle a compté.

10. Questions fréquentes sur la follistatine-344

• À quoi sert la follistatine-344 ?

  Elle n'a aucune utilisation autorisée. En recherche, le gène FS344 a été administré par vecteur viral à de petits groupes de patients atteints de dystrophie musculaire de Becker, de myosite à inclusions sporadique et de dystrophie musculaire de Duchenne. L'intérêt pour la croissance musculaire en dehors de ces centres repose sur des travaux chez l'animal, pas sur des résultats chez l'humain.

• La follistatine-344 est-elle légale ?

  Aucune autorité n'a autorisé de produit à base de follistatine. Aux États-Unis, la follistatine ne figure pas sur la liste des stéroïdes anabolisants de l'annexe III (Schedule III), ce qui est une question distincte du fait d'être un médicament autorisé. L'AMA interdit la follistatine en permanence dans la classe S4.3, et le transfert du gène de la follistatine relève en outre du dopage génétique (M3.1).

• La follistatine-344 est-elle un peptide ou une protéine ?

  C'est une glycoprotéine sécrétée de taille complète, mesurée à environ 35 000 daltons lors de son premier isolement, et non un peptide court. Le nombre 344 est la longueur du précurseur codé par le gène, avant le retrait d'une séquence signal lors de la sécrétion.

• Quels sont les effets secondaires de la follistatine-344 ?

  Pour la protéine follistatine injectée, il n'y a pas de réponse, car aucun essai enregistré ne l'a administrée à une personne. Les rapports de transfert de gène n'ont décrit aucun événement indésirable attribué au traitement chez 15 patients, mais ces groupes étaient minuscules et non contrôlés, et cette présentation des données de sécurité a elle-même été critiquée dans la littérature. La signalisation hypophysaire de la FSH et les réponses immunitaires au vecteur étaient les préoccupations surveillées par les investigateurs.

• Combien de temps la follistatine reste-t-elle dans l'organisme ?

  Aucune demi-vie humaine de la protéine follistatine n'a été publiée. Chez la souris, la follistatine-315 native était éliminée trop rapidement pour fonctionner comme médicament injecté par voie systémique. Le transfert de gène est une situation différente : le muscle de singe produisait encore de la follistatine humaine 15 mois après une seule injection.

• Peut-on utiliser la follistatine avec le sémaglutide ou le tirzépatide ?

  Aucune étude n'a associé la follistatine à un médicament GLP-1 : il n'existe donc aucune preuve qu'elle protège le muscle pendant une perte de poids sous GLP-1, ni aucune donnée sur une éventuelle interaction. Les résultats contrôlés contre placebo d'un médicament à base de follistatine ont montré des muscles plus gros sans force reproductiblement meilleure, ce qui incite au scepticisme vis-à-vis de cet usage.

• Quelle dose de follistatine-344 a été étudiée ?

  Aucune dose humaine de protéine follistatine n'a été établie. Les seules quantités administrées à des personnes étaient des doses de transfert de gène exprimées en génomes de vecteur par kilogramme, qui décrivent la quantité de virus injectée et ne peuvent pas être converties en quantité de protéine.

• La follistatine-344 est-elle la même chose que l'ACE-083 ?

  Non. L'ACE-083 est une protéine de fusion à base de follistatine, conçue par ingénierie pour rester dans le muscle où elle est injectée. Les résultats de ses essais décrivent cette molécule précise et ne peuvent pas être transposés à un produit étiqueté follistatine-344.

11. Sources