Qu’est-ce que le glépaglutide ?

1. Qu’est-ce que le glépaglutide, et comment agit-il ?

Le glépaglutide copie le GLP-2, une hormone de 33 acides aminés libérée par l’intestin après les repas. Le GLP-2 agit sur son propre récepteur, surtout dans l’intestin, où il favorise la croissance de la muqueuse, augmente le flux sanguin et améliore l’absorption. Il partage avec le GLP-1 une protéine précurseur et les mêmes cellules productrices d’hormones, mais pas le récepteur. La page sur le téduglutide détaille davantage la biologie de l’hormone.

Ce qui distingue le glépaglutide, c’est sa durée d’action. Dans une étude pharmacocinétique chez 45 volontaires sains d’Agersnap et ses collègues, les injections sous la peau formaient un dépôt d’où deux métabolites actifs, des formes raccourcies de la molécule, étaient lentement libérés. À l’état d’équilibre avec une administration hebdomadaire, ces deux métabolites représentaient plus de 98 % de l’exposition totale et la molécule d’origine moins de 1 %.

La citrulline est un acide aminé fabriqué par les cellules de la muqueuse intestinale, utilisé comme marqueur de la quantité d’intestin fonctionnel dont dispose une personne. À titre de comparaison, la demi-vie du téduglutide est d’environ 2 heures chez les personnes en bonne santé (notice de Gattex). Zealand décrit aussi le glépaglutide comme stable dans un liquide prêt à l’emploi, administré par un auto-injecteur à dose unique (Zealand, septembre 2026), alors que le téduglutide est une poudre qui doit être mélangée avant chaque dose.

2. Qu’a montré l’essai de phase 2 ?

L’essai de phase 2 de Naimi et ses collègues a traité 18 adultes atteints du syndrome de l’intestin court avec un fort débit de selles ou de stomie, de 1 500 g par jour ou plus. Chaque personne a reçu deux des trois doses, 0,1, 1 ou 10 mg, chaque jour pendant 3 semaines, avec une période de sevrage entre les deux.

Les mêmes patients ont montré des hausses de la citrulline d’environ 15 µmol/l aux doses de 1 mg et 10 mg, avec des tendances à des villosités plus hautes et des cryptes plus profondes sur les biopsies (Naimi et al., 2023). Des analyses exploratoires ont relevé des changements des tests hépatiques et de la signalisation des acides biliaires. La phosphatase alcaline a baissé, mais la rigidité du foie et un marqueur d’activation des cellules immunitaires du foie ont augmenté, ce qui, selon les auteurs, appelait l’attention dans les essais suivants (Naimi et al., 2019 ; Hvistendahl et al., 2022).

Les effets indésirables jugés liés au traitement étaient fréquents dans ce petit essai : complications de la stomie chez 72 %, réactions au site d’injection chez 61 % et gonflement des jambes chez 56 %. Personne n’est décédé.

3. Qu’a trouvé l’essai de phase 3 EASE-1 ?

EASE SBS 1 était l’essai pivot (Jeppesen et al., 2025). Il a inclus 106 adultes atteints du syndrome de l’intestin court et d’insuffisance intestinale qui avaient besoin d’un soutien parentéral au moins 3 jours par semaine, et les a randomisés à parts égales pour recevoir 10 mg deux fois par semaine, 10 mg une fois par semaine (avec une injection de placebo pour la seconde injection hebdomadaire) ou un placebo pendant 24 semaines. Les volumes intraveineux étaient réduits dès que le volume d’urine sur 48 heures dépassait de plus de 10 % la valeur de départ, signe que l’intestin absorbait davantage.

Le chiffre de l’administration hebdomadaire unique provient des résultats publiés sur ClinicalTrials.gov. Les résultats étaient similaires que les patients aient ou non leur côlon encore en continuité. Zealand indique que 9 patients traités par glépaglutide au total ont atteint l’autonomie entérale, c’est-à-dire plus aucun soutien intraveineux, contre aucun sous placebo, et que 102 sur 106 ont terminé l’essai (Zealand, septembre 2026).

Le changement rapporté par les patients était aussi meilleur sous glépaglutide. Lors des entretiens de sortie avec 30 participants, 16 sur 22 sous glépaglutide et 2 sur 8 sous placebo ont décrit une meilleure qualité de vie, bien que les auteurs aient mis en garde contre la petite taille des effectifs.

Comme dans les essais du téduglutide, la réponse au placebo a été importante parce que le protocole lui-même poussait les cliniciens à réduire le soutien intraveineux. Le groupe à deux administrations par semaine a réduit le volume hebdomadaire d’environ 2,3 l de plus que le placebo.

4. Pourquoi la FDA a-t-elle rejeté le glépaglutide ?

Le 19 décembre 2024, Zealand a annoncé que la FDA avait émis une lettre de réponse complète, la décision formelle de l’agence de « non approuvé en l’état ». Selon le communiqué de Zealand, la FDA a jugé que le dossier « ne répondait pas pleinement aux exigences de preuves substantielles pour établir l’efficacité et la sécurité » de la dose à commercialiser, et a recommandé un essai clinique supplémentaire.

Le problème de fond était un seul essai pivot positif dans lequel un seul des deux schémas testés fonctionnait. Le communiqué notait que l’administration hebdomadaire unique réduisait numériquement le soutien intraveineux mais n’atteignait pas la signification statistique.

La réponse de Zealand a été un nouvel essai. EASE SBS 5 est un essai de phase 3 en double aveugle, contrôlé contre placebo, de 10 mg deux fois par semaine dans le syndrome de l’intestin court avec insuffisance intestinale, suivi d’une phase ouverte de sécurité à long terme.

Avec ce calendrier, un nouveau dépôt aux États-Unis interviendrait après les résultats de l’essai. Zealand n’a pas donné de date de dépôt.

5. Que se passe-t-il en Europe ?

Dans le même communiqué, Zealand disait qu’elle irait de l’avant avec une demande dans l’UE en 2025. Le 17 septembre 2026, le Comité des médicaments à usage humain de l’EMA a adopté un avis positif recommandant Zeydovio « pour le traitement des adultes atteints du syndrome de l’intestin court », chez des patients stables après une période d’adaptation intestinale consécutive à la chirurgie (résumé de l’EMA). Le produit serait une solution de 10 mg en stylo prérempli, à débuter sous la responsabilité d’un clinicien expérimenté dans le syndrome de l’intestin court.

L’avis est une recommandation. La Commission européenne prend la décision juridiquement contraignante, que Zealand disait attendre dans un délai d’environ 67 jours (Zealand, septembre 2026). Lors de notre vérification du 8 novembre 2026, la page de l’EMA indiquait toujours la décision comme en attente, et nous n’avons trouvé aucune annonce d’autorisation. Les instructions détaillées de posologie seront publiées dans l’information sur le produit après l’autorisation.

Zealand a aussi indiqué être en discussion pour un partenariat de commercialisation mondiale et n’avoir nommé aucun partenaire.

6. Qu’apportent les essais d’extension ?

Plusieurs études plus longues ont suivi EASE-1 :

Zealand a indiqué qu’une analyse intermédiaire d’EASE-2 après au moins 6 mois montrait une efficacité maintenue ou améliorée, avec davantage de patients sevrés du soutien intraveineux, et que les résultats complets d’EASE-2 et d’EASE-3 sont attendus lors de congrès en 2027. Pour EASE-4, elle a rapporté une hausse de 398 g par jour de l’absorption de liquide à la semaine 24, qui a manqué de peu la signification statistique (P = .0585), une hausse de 1 038 kJ par jour de l’absorption d’énergie et une baisse de 800 ml par jour du volume intraveineux à la semaine 52 (Zealand, septembre 2026). Ce sont des résultats rapportés par la société, non contrôlés, qui n’ont pas tous été publiés dans des revues.

Une étude d’échantillons de selles d’EASE-4 n’a pas trouvé de changement majeur des bactéries intestinales après 24 semaines, alors même que l’absorption s’améliorait.

7. Quels sont les effets indésirables ?

Le résumé de l’EMA cite comme effets indésirables les plus fréquents les réactions au site d’injection, les complications digestives de la stomie chez les personnes porteuses d’une stomie, les douleurs abdominales, le gonflement abdominal, les nausées, la rétention ou la surcharge liquidienne et les vomissements.

Les résultats d’EASE-1 publiés sur ClinicalTrials.gov donnent les chiffres :

Le gonflement de la stomie et des jambes correspond à ce que font les médicaments GLP-2 : la muqueuse intestinale croît et davantage de liquide est absorbé. C’est pourquoi les volumes intraveineux sont réduits pas à pas, et pourquoi la surcharge liquidienne est une mise en garde de la notice du téduglutide.

Questions sur le cancer et les polypes

Comme les médicaments GLP-2 font croître le tissu intestinal, les autorités exigent des contrôles du côlon avec le téduglutide, et la même question se pose pour le glépaglutide. Une revue systématique de Ring et ses collègues n’a pas trouvé de risque accru de néoplasie intestinale chez l’humain traité par GLP-2 jusqu’à 30 mois sans cancer préexistant, mais a jugé les données trop limitées pour être concluantes, et chez l’animal le GLP-2 pouvait favoriser la croissance de tumeurs déjà présentes. Les règles de surveillance du glépaglutide seront fixées dans son information sur le produit une fois autorisé.

8. Comment le glépaglutide se compare-t-il au téduglutide et à l’apraglutide ?

Aucun essai n’a comparé directement ces médicaments ; ce tableau compare donc leurs programmes et non leurs effets.

Les comparaisons entre essais ne sont pas fiables ici. Les essais pivots du téduglutide et du glépaglutide ont utilisé des règles similaires pour réduire les volumes intraveineux, mais ont inclus des patients différents à dix ans d’écart.

9. Le glépaglutide compte-t-il pour les personnes sous GLP-1 ?

Directement, pas beaucoup. Le glépaglutide n’agit pas sur le récepteur du GLP-1, n’est pas un médicament hypoglycémiant et n’est pas un médicament de perte de poids. Il est destiné à une maladie rare dans laquelle les personnes ont besoin d’aide pour absorber davantage, non pour manger moins.

Quelques points de recoupement méritent d’être connus :

• Effets indésirables. Les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales étaient plus fréquents sous glépaglutide que sous placebo dans EASE-1, et ils sont aussi fréquents avec le sémaglutide et le tirzépatide.
• Objectifs opposés. Un médicament GLP-1 réduit la prise alimentaire. Pour quelqu’un qui cherche à se sevrer de la nutrition intraveineuse, la perte d’appétit pourrait aller à l’encontre de cet objectif. Aucune étude publiée n’a testé le glépaglutide avec un médicament GLP-1.
• Molécules combinées. Zealand a aussi testé le dapiglutide, une seule molécule qui active à la fois les récepteurs du GLP-1 et du GLP-2, comme médicament de perte de poids. C’est un médicament différent du glépaglutide, et son développement a été mis en pause en novembre 2025.

Toute personne atteinte du syndrome de l’intestin court à qui l’on prescrit aussi un médicament GLP-1 pour le diabète ou le poids devrait associer l’équipe d’insuffisance intestinale à cette décision.

10. Que peut-on suivre dans un essai ou un programme de glépaglutide ?

Les essais ont mesuré la réponse en volume et en jours de soutien intraveineux ; ce sont donc les relevés essentiels :

• Soutien intraveineux. Volume hebdomadaire et jours de perfusion, avec la date de chaque changement.
• Bilan hydrique. Volume d’urine, débit de la stomie ou des selles, poids corporel et gonflement des jambes ou de la stomie.
• Journal des doses. Jours d’injection pour un rythme d’une ou deux fois par semaine, sites d’injection et toute réaction cutanée.
• Résultats de laboratoire. Citrulline si elle est mesurée, électrolytes, tests rénaux et hépatiques, avec les dates.
• Symptômes. Nausées, vomissements, douleurs abdominales et tout changement d’autres médicaments.

Un guide de suivi des peptides ou un tableur peut garder cet historique ensemble. Il ne peut pas juger si le médicament fonctionne, ce qui dépend de l’examen, par l’équipe spécialisée et sur plusieurs mois, des besoins intraveineux. Le glépaglutide n’est disponible que dans le cadre d’essais ou, une fois autorisé, sur ordonnance dans les pays qui l’approuvent.

11. Questions fréquentes sur le glépaglutide

• Le glépaglutide est-il approuvé par la FDA ?

  Non. La FDA a émis une lettre de réponse complète le 19 décembre 2024, indiquant que le dossier manquait de preuves substantielles pour la dose à commercialiser et recommandant un autre essai. Zealand a lancé cet essai, EASE-5, en février 2026, avec une fin d'étude pour le critère principal estimée à octobre 2028. En novembre 2026, le dossier n'a pas été redéposé auprès de la FDA.

• Zeydovio est-il approuvé en Europe ?

  Le Comité des médicaments à usage humain de l'EMA a adopté un avis positif le 17 septembre 2026, recommandant Zeydovio chez les adultes atteints du syndrome de l'intestin court. La décision finale revient à la Commission européenne. Lors de notre vérification en novembre 2026, la page de l'EMA indiquait toujours la décision comme en attente.

• En quoi le glépaglutide diffère-t-il du téduglutide ?

  Les deux copient l'hormone intestinale GLP-2. Le téduglutide est éliminé en environ 2 heures et s'injecte tous les jours. Le glépaglutide forme sous la peau un dépôt qui libère lentement des formes actives du médicament, ce qui donne une demi-vie efficace de plusieurs jours ; il a donc été testé une et deux fois par semaine. Aucun essai comparatif direct ne les a opposés.

• Quelle dose de glépaglutide a été étudiée ?

  Les essais de phase 3 ont utilisé 10 mg par injection sous la peau, soit deux fois par semaine, soit une fois par semaine. Seule l'administration deux fois par semaine a battu le placebo sur le critère principal d'EASE-1, et EASE-5 teste 10 mg deux fois par semaine. Le produit européen est un stylo prérempli de 10 mg ; ses instructions complètes de posologie figureront dans l'information sur le produit une fois autorisé.

• Quels sont les effets indésirables du glépaglutide ?

  L'EMA cite comme les plus fréquents les réactions au site d'injection, les complications de la stomie chez les personnes porteuses d'une stomie, les douleurs et le gonflement abdominaux, les nausées, la rétention ou la surcharge liquidienne et les vomissements. Dans EASE-1, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 9 personnes sur 35 avec l'administration deux fois par semaine et chez 1 sur 36 sous placebo.

• Le glépaglutide fait-il perdre du poids comme les médicaments GLP-1 ?

  Non. Il agit sur le récepteur du GLP-2, qui aide l'intestin à absorber davantage de liquide et de nutriments. Il est destiné à réduire la nutrition intraveineuse chez des personnes dont l'intestin ne peut pas absorber assez, et non à diminuer l'appétit ou le poids.

• Peut-on utiliser le glépaglutide avec le sémaglutide ou le tirzépatide ?

  Il n'existe aucune donnée publiée sur l'association. Les deux types de médicaments peuvent provoquer des nausées et des symptômes abdominaux, et les médicaments GLP-1 réduisent la prise alimentaire, ce qui pourrait aller à l'encontre du sevrage de la nutrition intraveineuse. Zealand a aussi testé une molécule distincte, le dapiglutide, qui active à la fois les récepteurs du GLP-1 et du GLP-2, mais a mis son développement en pause en novembre 2025.

12. Sources