Czym jest glepaglutyd?

1. Czym jest glepaglutyd i jak działa?

Glepaglutyd naśladuje GLP-2, hormon złożony z 33 aminokwasów, uwalniany z jelita po posiłkach. GLP-2 działa na własny receptor, głównie w jelicie, gdzie sprzyja wzrostowi błony śluzowej, zwiększa przepływ krwi i poprawia wchłanianie. Dzieli z GLP-1 białko prekursorowe i te same komórki wytwarzające hormony, ale nie receptor. Strona o teduglutydzie omawia biologię tego hormonu szerzej.

To, co wyróżnia glepaglutyd, to czas działania. W badaniu farmakokinetycznym na 45 zdrowych ochotnikach autorstwa Agersnap i współpracowników wstrzyknięcia pod skórę tworzyły depot, z którego powoli uwalniały się dwa aktywne metabolity, skrócone formy cząsteczki. W stanie równowagi przy dawkowaniu raz w tygodniu te dwa metabolity stanowiły ponad 98% całkowitej ekspozycji, a pierwotna cząsteczka mniej niż 1%.

Cytrulina to aminokwas wytwarzany przez komórki błony śluzowej jelita, używany jako wskaźnik tego, ile czynnego jelita ma dana osoba. Dla porównania okres półtrwania teduglutydu wynosi około 2 godzin u zdrowych osób (charakterystyka produktu Gattex). Zealand opisuje też glepaglutyd jako stabilny w gotowym do użycia płynie, podawanym jednorazowym automatycznym wstrzykiwaczem (Zealand, wrzesień 2026), podczas gdy teduglutyd jest proszkiem, który trzeba rozmieszać przed każdą dawką.

2. Co pokazało badanie fazy 2?

Badanie fazy 2 Naimi i współpracowników objęło 18 dorosłych z zespołem krótkiego jelita i dużą wydzieliną ze stolca lub stomii, wynoszącą 1500 g na dobę lub więcej. Każda osoba otrzymała dwie z trzech dawek, 0,1, 1 lub 10 mg, codziennie przez 3 tygodnie, z przerwą wymywania pomiędzy nimi.

U tych samych pacjentów stwierdzono wzrost cytruliny o około 15 µmol/l przy dawkach 1 mg i 10 mg, z tendencją do wyższych kosmków i głębszych krypt w biopsjach (Naimi i wsp., 2023). Analizy eksploracyjne wykazały zmiany w testach wątrobowych i sygnalizacji kwasów żółciowych. Fosfataza zasadowa spadła, ale wzrosły sztywność wątroby i wskaźnik aktywności komórek odpornościowych wątroby, co według autorów wymagało uwagi w dalszych badaniach (Naimi i wsp., 2019; Hvistendahl i wsp., 2022).

Działania niepożądane uznane za związane z leczeniem były w tym małym badaniu częste: powikłania stomii u 72%, reakcje w miejscu wstrzyknięcia u 61% i obrzęk nóg u 56%. Nikt nie zmarł.

3. Co wykazało badanie fazy 3 EASE-1?

EASE SBS 1 było badaniem kluczowym (Jeppesen i wsp., 2025). Włączyło 106 dorosłych z zespołem krótkiego jelita i niewydolnością jelit, którzy potrzebowali wsparcia pozajelitowego co najmniej 3 dni w tygodniu, i zrandomizowało ich po równo do 10 mg dwa razy w tygodniu, 10 mg raz w tygodniu (z wstrzyknięciem placebo przy drugim cotygodniowym podaniu) lub placebo na 24 tygodnie. Objętości dożylne zmniejszano, gdy 48-godzinna objętość moczu wzrastała o ponad 10% względem wartości wyjściowej, co było oznaką, że jelito wchłania więcej.

Wynik dla dawkowania raz w tygodniu pochodzi z wyników opublikowanych w ClinicalTrials.gov. Wyniki były podobne niezależnie od tego, czy pacjenci mieli nadal połączoną okrężnicę. Zealand podaje, że łącznie 9 pacjentów leczonych glepaglutydem osiągnęło autonomię jelitową, czyli nie potrzebowało już żadnego wsparcia dożylnego, wobec żadnego przy placebo, oraz że 102 ze 106 ukończyło badanie (Zealand, wrzesień 2026).

Zmiana zgłaszana przez pacjentów również była lepsza przy glepaglutydzie. W wywiadach końcowych z 30 uczestnikami 16 z 22 osób przy glepaglutydzie i 2 z 8 przy placebo opisało lepszą jakość życia, choć autorzy przestrzegali przed małymi liczbami.

Podobnie jak w badaniach teduglutydu, odpowiedź na placebo była duża, bo sam protokół nakłaniał lekarzy do zmniejszania wsparcia dożylnego. Ramię z dawkowaniem dwa razy w tygodniu zmniejszyło objętość tygodniową o około 2,3 l bardziej niż placebo.

4. Dlaczego FDA odrzuciła glepaglutyd?

19 grudnia 2024 Zealand ogłosiła, że FDA wydała complete response letter, czyli formalną decyzję agencji „niezatwierdzony w obecnej postaci”. Według komunikatu Zealand FDA uznała, że wniosek „nie spełniał pełnych wymagań dotyczących istotnych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo” dawki, która ma trafić na rynek, i zaleciła dodatkowe badanie kliniczne.

Sedno problemu stanowiło pojedyncze pozytywne badanie kluczowe, w którym z dwóch testowanych schematów zadziałał tylko jeden. Komunikat zauważał, że dawkowanie raz w tygodniu zmniejszyło wsparcie dożylne liczbowo, ale nie osiągnęło istotności statystycznej.

Odpowiedzią Zealand było nowe badanie. EASE SBS 5 to podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3 dawki 10 mg dwa razy w tygodniu w zespole krótkiego jelita z niewydolnością jelit, po którym następuje długoterminowa otwarta faza oceny bezpieczeństwa.

Przy takim harmonogramie ponowne złożenie wniosku w USA nastąpiłoby po ogłoszeniu wyników badania. Zealand nie podała terminu złożenia.

5. Co dzieje się w Europie?

W tym samym komunikacie Zealand zapowiedziała, że w 2025 złoży wniosek w UE. 17 września 2026 Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi EMA przyjął pozytywną opinię rekomendującą Zeydovio „w leczeniu dorosłych z zespołem krótkiego jelita”, u pacjentów stabilnych po okresie adaptacji jelit po operacji (podsumowanie EMA). Produkt byłby roztworem 10 mg w napełnionym wstrzykiwaczu, rozpoczynanym pod kierunkiem lekarza z doświadczeniem w zespole krótkiego jelita.

Opinia jest rekomendacją. Prawnie wiążącą decyzję podejmuje Komisja Europejska, której według Zealand oczekiwano w ciągu około 67 dni (Zealand, wrzesień 2026). Gdy sprawdzaliśmy 8 listopada 2026, strona EMA wciąż pokazywała decyzję jako oczekującą i nie znaleźliśmy ogłoszenia o dopuszczeniu. Szczegółowa instrukcja dawkowania zostanie opublikowana w informacji o produkcie po dopuszczeniu.

Zealand powiedziała też, że prowadzi rozmowy o partnerstwie w zakresie globalnej komercjalizacji i nie wskazała partnera.

6. Co dodają badania przedłużające?

Po EASE-1 pojawiło się kilka dłuższych badań:

Zealand podała, że analiza okresowa EASE-2 po co najmniej 6 miesiącach wykazała utrzymaną lub poprawioną skuteczność, z większą liczbą pacjentów odstawiających wsparcie dożylne, a pełne wyniki EASE-2 i EASE-3 są oczekiwane na kongresach w 2027. Dla EASE-4 podała wzrost wchłaniania płynów o 398 g na dobę w tygodniu 24, który o włos nie osiągnął istotności statystycznej (P = .0585), wzrost wchłaniania energii o 1038 kJ na dobę oraz spadek objętości dożylnej o 800 ml na dobę w tygodniu 52 (Zealand, wrzesień 2026). To wyniki zgłoszone przez firmę, niekontrolowane, i nie wszystkie zostały opublikowane w czasopismach.

Badanie próbek kału z EASE-4 nie wykazało większej zmiany bakterii jelitowych po 24 tygodniach, mimo że wchłanianie się poprawiło.

7. Jakie są działania niepożądane?

Podsumowanie EMA wymienia jako najczęstsze działania niepożądane reakcje w miejscu wstrzyknięcia, żołądkowo-jelitowe powikłania stomii u osób ze stomią, ból brzucha, wzdęcie brzucha, nudności, zatrzymanie płynów lub przewodnienie oraz wymioty.

Wyniki EASE-1 opublikowane w ClinicalTrials.gov podają liczby:

Obrzęk stomii i nóg zgadza się z tym, co robią leki z grupy GLP-2: błona śluzowa jelita rośnie i wchłaniane jest więcej płynów. Dlatego objętości dożylne zmniejsza się krok po kroku i dlatego przewodnienie jest ostrzeżeniem w charakterystyce produktu teduglutydu.

Pytania o raka i polipy

Ponieważ leki z grupy GLP-2 powodują wzrost tkanki jelita, organy regulacyjne wymagają kontroli jelita grubego przy teduglutydzie i to samo pytanie dotyczy glepaglutydu. Przegląd systematyczny Ringa i współpracowników nie wykazał zwiększonego ryzyka nowotworów jelita u ludzi leczonych GLP-2 do 30 miesięcy bez istniejącego raka, ale uznał dane za zbyt ograniczone, by były rozstrzygające, a u zwierząt GLP-2 mógł sprzyjać wzrostowi już obecnych guzów. Zasady monitorowania glepaglutydu zostaną określone w informacji o produkcie po dopuszczeniu.

8. Jak glepaglutyd wypada na tle teduglutydu i apraglutydu?

Żadne badanie nie porównało tych leków bezpośrednio, więc ta tabela porównuje ich programy, a nie działanie.

Porównania między badaniami są tu niewiarygodne. Kluczowe badania teduglutydu i glepaglutydu stosowały podobne zasady zmniejszania objętości dożylnych, ale włączały innych pacjentów w odstępie dekady.

9. Czy glepaglutyd ma znaczenie dla osób stosujących leki GLP-1?

Bezpośrednio niewielkie. Glepaglutyd nie działa na receptor GLP-1, nie jest lekiem obniżającym poziom glukozy ani lekiem odchudzającym. Jest przeznaczony dla rzadkiej choroby, w której ludzie potrzebują pomocy, by wchłaniać więcej, a nie jeść mniej.

Warto znać kilka punktów styku:

• Działania niepożądane. Nudności, wymioty i ból brzucha były w EASE-1 częstsze przy glepaglutydzie niż przy placebo i są też częste przy semaglutydzie i tirzepatydzie.
• Przeciwstawne cele. Lek GLP-1 zmniejsza spożycie pokarmu. Dla kogoś, kto próbuje odstawić żywienie dożylne, utrata apetytu mogłaby przeszkadzać w tym celu. Żadne opublikowane badanie nie testowało glepaglutydu z lekiem GLP-1.
• Połączone cząsteczki. Zealand testowała też dapiglutyd, pojedynczą cząsteczkę aktywującą zarówno receptory GLP-1, jak i GLP-2, jako lek odchudzający. To inny lek niż glepaglutyd, a jego rozwój wstrzymano w listopadzie 2025.

Każda osoba z zespołem krótkiego jelita, której przepisano też lek GLP-1 na cukrzycę lub masę ciała, powinna włączyć do tej decyzji zespół zajmujący się niewydolnością jelit.

10. Co można śledzić w badaniu lub programie glepaglutydu?

Badania mierzyły odpowiedź objętością i dniami wsparcia dożylnego, więc to są podstawowe zapisy:

• Wsparcie dożylne. Tygodniowa objętość i dni infuzji, z datą każdej zmiany.
• Bilans płynów. Objętość moczu, wydzielina ze stomii lub stolec, masa ciała oraz obrzęk nóg lub stomii.
• Dziennik dawek. Dni wstrzyknięć przy schemacie raz lub dwa razy w tygodniu, miejsca wstrzyknięć i wszelkie reakcje skórne.
• Wyniki badań. Cytrulina, jeśli ją mierzono, elektrolity, testy nerkowe i wątrobowe, z datami.
• Objawy. Nudności, wymioty, ból brzucha i każda zmiana w innych lekach.

Dziennik peptydów lub arkusz kalkulacyjny może zebrać tę historię w jednym miejscu. Nie oceni, czy lek działa, co zależy od przeglądu przez zespół specjalistów zapotrzebowania na wsparcie dożylne w ciągu miesięcy. Glepaglutyd jest dostępny wyłącznie w ramach badań lub, po dopuszczeniu, na receptę w krajach, które go zatwierdzą.

11. Najczęstsze pytania o glepaglutyd

• Czy glepaglutyd jest zatwierdzony przez FDA?

  Nie. FDA wydała complete response letter 19 grudnia 2024, stwierdzając, że we wniosku brakuje istotnych dowodów dla dawki, która ma trafić na rynek, i zalecając kolejne badanie. Zealand rozpoczęła to badanie, EASE-5, w lutym 2026, z szacowanym zakończeniem w zakresie głównego punktu końcowego w październiku 2028. W listopadzie 2026 wniosek nie został ponownie złożony w FDA.

• Czy Zeydovio jest zatwierdzony w Europie?

  Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) EMA przyjął pozytywną opinię 17 września 2026, rekomendując Zeydovio dla dorosłych z zespołem krótkiego jelita. Ostateczna decyzja należy do Komisji Europejskiej. Gdy sprawdzaliśmy w listopadzie 2026, strona EMA wciąż podawała decyzję jako oczekującą.

• Czym glepaglutyd różni się od teduglutydu?

  Oba naśladują hormon jelitowy GLP-2. Teduglutyd jest usuwany w około 2 godziny i wstrzykiwany codziennie. Glepaglutyd tworzy pod skórą depot, z którego powoli uwalniają się aktywne formy leku, co daje efektywny okres półtrwania rzędu kilku dni, dlatego badano go raz i dwa razy w tygodniu. Żadne badanie bezpośrednio ich nie porównało.

• Jaką dawkę glepaglutydu badano?

  W badaniach fazy 3 stosowano 10 mg we wstrzyknięciu pod skórę, dwa razy w tygodniu lub raz w tygodniu. W EASE-1 tylko podawanie dwa razy w tygodniu pokonało placebo w głównym punkcie końcowym, a EASE-5 testuje 10 mg dwa razy w tygodniu. Produkt w UE to napełniony wstrzykiwacz 10 mg; pełna instrukcja dawkowania pojawi się w informacji o produkcie po dopuszczeniu.

• Jakie są działania niepożądane glepaglutydu?

  EMA wymienia jako najczęstsze reakcje w miejscu wstrzyknięcia, powikłania stomii u osób ze stomią, ból i wzdęcie brzucha, nudności, zatrzymanie płynów lub przewodnienie oraz wymioty. W EASE-1 reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 9 z 35 osób przy dawkowaniu dwa razy w tygodniu i u 1 z 36 przy placebo.

• Czy glepaglutyd powoduje utratę masy ciała jak leki GLP-1?

  Nie. Działa na receptor GLP-2, który pomaga jelitu wchłaniać więcej płynów i składników odżywczych. Ma zmniejszać żywienie dożylne u osób, których jelito nie jest w stanie wchłonąć dość, a nie zmniejszać apetytu czy masy ciała.

• Czy glepaglutyd można stosować z semaglutydem lub tirzepatydem?

  Nie ma opublikowanych danych o takim połączeniu. Oba rodzaje leków mogą powodować nudności i dolegliwości brzuszne, a leki GLP-1 zmniejszają spożycie pokarmu, co mogłoby przeszkadzać w odstawianiu żywienia dożylnego. Zealand testowała też osobną cząsteczkę, dapiglutyd, która aktywuje zarówno receptory GLP-1, jak i GLP-2, ale wstrzymała jej rozwój w listopadzie 2025.

12. Źródła