¿Qué es la glepaglutida?

1. ¿Qué es la glepaglutida y cómo actúa?

La glepaglutida copia el GLP-2, una hormona de 33 aminoácidos que el intestino libera después de las comidas. El GLP-2 actúa sobre su propio receptor, sobre todo en el intestino, donde favorece el crecimiento de la mucosa, aumenta el flujo de sangre y mejora la absorción. Comparte con el GLP-1 una proteína precursora y las mismas células productoras de la hormona, pero no el receptor. La página de la teduglutida trata con más detalle la biología de la hormona.

Lo que distingue a la glepaglutida es cuánto dura. En un estudio farmacocinético en 45 voluntarios sanos de Agersnap y colaboradores, las inyecciones bajo la piel formaron un depósito del que se liberaron lentamente dos metabolitos activos, formas acortadas de la molécula. En estado estacionario con la dosis semanal, esos dos metabolitos supusieron más del 98 % de la exposición total y la molécula original menos del 1 %.

La citrulina es un aminoácido producido por las células de la mucosa intestinal que se usa como marcador de cuánto intestino funcional tiene una persona. A modo de comparación, la semivida de la teduglutida es de unas 2 horas en personas sanas (ficha técnica de Gattex). Zealand también describe la glepaglutida como estable en un líquido listo para usar, administrado con un autoinyector monodosis (Zealand, septiembre de 2026), mientras que la teduglutida es un polvo que hay que mezclar antes de cada dosis.

2. ¿Qué mostró el ensayo de fase 2?

El ensayo de fase 2 de Naimi y colaboradores trató a 18 adultos con síndrome del intestino corto y un alto débito de heces o estoma, de 1.500 g al día o más. Cada persona recibió dos de tres dosis, 0,1, 1 o 10 mg, a diario durante 3 semanas, con un periodo de lavado entre ambas.

Los mismos pacientes mostraron aumentos de la citrulina de unos 15 µmol/l con las dosis de 1 mg y 10 mg, con tendencias a vellosidades más altas y criptas más profundas en las biopsias (Naimi et al., 2023). Los análisis exploratorios hallaron cambios en las pruebas hepáticas y en la señalización de los ácidos biliares. La fosfatasa alcalina bajó, pero la rigidez hepática y un marcador de activación de las células inmunitarias del hígado aumentaron, lo que según los autores exigía atención en ensayos posteriores (Naimi et al., 2019; Hvistendahl et al., 2022).

Los efectos secundarios considerados relacionados con el tratamiento fueron frecuentes en este pequeño ensayo: complicaciones del estoma en el 72 %, reacciones en el lugar de inyección en el 61 % e hinchazón de piernas en el 56 %. Nadie murió.

3. ¿Qué encontró el ensayo de fase 3 EASE-1?

EASE SBS 1 fue el ensayo pivotal (Jeppesen et al., 2025). Incluyó a 106 adultos con síndrome del intestino corto e insuficiencia intestinal que necesitaban soporte parenteral al menos 3 días a la semana, y los aleatorizó a partes iguales a 10 mg dos veces por semana, 10 mg una vez por semana (con una inyección de placebo en la segunda dosis semanal) o placebo durante 24 semanas. Los volúmenes intravenosos se reducían cuando el volumen de orina de 48 horas subía más de un 10 % sobre el inicio, señal de que el intestino absorbía más.

La cifra de la dosis semanal única procede de los resultados publicados en ClinicalTrials.gov. Los resultados fueron similares con independencia de que los pacientes siguieran o no con el colon conectado. Zealand comunica que 9 pacientes tratados con glepaglutida en total alcanzaron la autonomía enteral, es decir, ningún soporte intravenoso, frente a ninguno con placebo, y que 102 de 106 completaron el ensayo (Zealand, septiembre de 2026).

El cambio notificado por los pacientes también fue mejor con glepaglutida. En las entrevistas de salida con 30 participantes, 16 de 22 con glepaglutida y 2 de 8 con placebo describieron una mejor calidad de vida, aunque los autores advirtieron de lo pequeño de las cifras.

Como en los ensayos de teduglutida, la respuesta al placebo fue grande porque el propio protocolo empujaba a los clínicos a reducir el soporte intravenoso. El grupo de dosis dos veces por semana redujo el volumen semanal unos 2,3 l más que el placebo.

4. ¿Por qué rechazó la FDA la glepaglutida?

El 19 de diciembre de 2024, Zealand anunció que la FDA había emitido una carta de respuesta completa, la decisión formal de la agencia de «no aprobado en su forma actual». Según el comunicado de Zealand, la FDA consideró que la solicitud «no cumplía los requisitos completos de evidencia sustancial para establecer la eficacia y la seguridad» de la dosis que se comercializará, y recomendó un ensayo clínico adicional.

El problema de fondo era un único ensayo pivotal positivo en el que solo uno de los dos regímenes probados funcionó. El comunicado señalaba que la dosis semanal única redujo numéricamente el soporte intravenoso pero no alcanzó la significación estadística.

La respuesta de Zealand fue un nuevo ensayo. EASE SBS 5 es un ensayo de fase 3 doble ciego y controlado con placebo de 10 mg dos veces por semana en el síndrome del intestino corto con insuficiencia intestinal, seguido de una fase abierta de seguridad a largo plazo.

Con ese calendario, una nueva presentación en EE. UU. llegaría después de que el ensayo dé resultados. Zealand no ha dado fecha de presentación.

5. ¿Qué ocurre en Europa?

En el mismo comunicado, Zealand dijo que seguiría adelante con una solicitud en la UE en 2025. El 17 de septiembre de 2026, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA adoptó un dictamen positivo que recomienda Zeydovio «para el tratamiento de adultos con síndrome del intestino corto», en pacientes estables tras un periodo de adaptación intestinal posterior a la cirugía (resumen de la EMA). El producto sería una solución de 10 mg en pluma precargada, que se empieza bajo la supervisión de un médico con experiencia en síndrome del intestino corto.

El dictamen es una recomendación. La Comisión Europea toma la decisión jurídicamente vinculante, que según Zealand se esperaba en unos 67 días (Zealand, septiembre de 2026). Cuando lo comprobamos el 8 de noviembre de 2026, la página de la EMA seguía mostrando la decisión como pendiente y no encontramos ningún anuncio de autorización. Las instrucciones detalladas de dosificación se publicarán en la información del producto tras la autorización.

Zealand también dijo que estaba en conversaciones de colaboración para la comercialización mundial y que no había nombrado a ningún socio.

6. ¿Qué añaden los ensayos de extensión?

Varios estudios más largos siguieron a EASE-1:

Zealand comunicó que un análisis intermedio de EASE-2 tras al menos 6 meses mostró una eficacia mantenida o mejorada, con más pacientes dejando el soporte intravenoso, y que los resultados completos de EASE-2 y EASE-3 se esperan en congresos de 2027. Para EASE-4, comunicó un aumento de 398 g al día en la absorción de líquido en la semana 24, que no llegó por poco a la significación estadística (P = .0585), un aumento de 1.038 kJ al día en la absorción de energía y una reducción de 800 ml al día en el volumen intravenoso en la semana 52 (Zealand, septiembre de 2026). Son resultados comunicados por la empresa, no controlados, y no todos se han publicado en revistas.

Un estudio de muestras de heces de EASE-4 no halló cambios importantes en las bacterias intestinales tras 24 semanas, aunque la absorción mejoró.

7. ¿Cuáles son los efectos secundarios?

El resumen de la EMA enumera como efectos secundarios más frecuentes las reacciones en el lugar de inyección, las complicaciones gastrointestinales del estoma en personas con estoma, el dolor abdominal, la hinchazón abdominal, las náuseas, la retención o sobrecarga de líquidos y los vómitos.

Los resultados de EASE-1 publicados en ClinicalTrials.gov dan las cifras:

La hinchazón del estoma y de las piernas encaja con lo que hacen los fármacos GLP-2: la mucosa intestinal crece y se absorbe más líquido. Por eso los volúmenes intravenosos se reducen paso a paso, y por eso la sobrecarga de líquidos es una advertencia en la ficha técnica de la teduglutida.

Dudas sobre el cáncer y los pólipos

Como los fármacos GLP-2 hacen crecer el tejido intestinal, los reguladores exigen controles del colon con la teduglutida, y la misma pregunta se plantea con la glepaglutida. Una revisión sistemática de Ring y colaboradores no halló un mayor riesgo de neoplasia intestinal en humanos tratados con GLP-2 hasta 30 meses sin cáncer previo, pero consideró los datos demasiado limitados para ser concluyentes, y en animales el GLP-2 podía favorecer el crecimiento de tumores ya presentes. Las normas de vigilancia de la glepaglutida se fijarán en su información del producto una vez autorizada.

8. ¿Cómo se compara la glepaglutida con la teduglutida y la apraglutida?

Ningún ensayo ha comparado directamente estos fármacos, así que esta tabla compara sus programas y no sus efectos.

Las comparaciones entre ensayos no son fiables aquí. Los ensayos pivotales de teduglutida y glepaglutida usaron reglas similares para reducir los volúmenes intravenosos, pero incluyeron a pacientes distintos con una década de diferencia.

9. ¿Importa la glepaglutida a las personas que usan fármacos GLP-1?

Directamente, no mucho. La glepaglutida no actúa sobre el receptor de GLP-1, no es un fármaco para bajar la glucosa y no es un fármaco para adelgazar. Está pensada para una enfermedad rara en la que las personas necesitan ayuda para absorber más, no para comer menos.

Hay algunos puntos de solapamiento que conviene conocer:

• Efectos secundarios. Las náuseas, los vómitos y el dolor abdominal fueron más frecuentes con glepaglutida que con placebo en EASE-1, y también son frecuentes con la semaglutida y la tirzepatida.
• Objetivos opuestos. Un fármaco GLP-1 reduce la ingesta de alimentos. Para quien intenta dejar la nutrición intravenosa, la pérdida de apetito podría ir en contra de ese objetivo. Ningún estudio publicado ha probado la glepaglutida con un fármaco GLP-1.
• Moléculas combinadas. Zealand también probó la dapiglutida, una única molécula que activa los receptores de GLP-1 y de GLP-2, como fármaco para adelgazar. Es un fármaco distinto de la glepaglutida, y su desarrollo se pausó en noviembre de 2025.

Cualquier persona con síndrome del intestino corto a quien además se prescriba un fármaco GLP-1 para la diabetes o el peso debería contar con el equipo de insuficiencia intestinal en esa decisión.

10. ¿Qué se puede registrar en un ensayo o programa de glepaglutida?

Los ensayos midieron la respuesta en volumen y días de soporte intravenoso, así que esos son los registros centrales:

• Soporte intravenoso. Volumen semanal y días de infusión, con la fecha de cada cambio.
• Equilibrio de líquidos. Volumen de orina, débito del estoma o de heces, peso corporal e hinchazón de piernas o del estoma.
• Registro de dosis. Días de inyección en una pauta de una o dos veces por semana, lugares de inyección y cualquier reacción cutánea.
• Resultados de laboratorio. Citrulina si se mide, electrolitos, pruebas renales y hepáticas, con fechas.
• Síntomas. Náuseas, vómitos, dolor abdominal y cualquier cambio en otros medicamentos.

Un registro de péptidos o una hoja de cálculo puede mantener ese historial junto. No puede juzgar si el fármaco funciona, algo que depende de que el equipo especialista revise durante meses las necesidades intravenosas. La glepaglutida solo está disponible a través de ensayos o, una vez autorizada, con receta en los países que la aprueben.

11. Preguntas frecuentes sobre la glepaglutida

• ¿Está aprobada la glepaglutida por la FDA?

  No. La FDA emitió una carta de respuesta completa el 19 de diciembre de 2024, en la que decía que a la solicitud le faltaba evidencia sustancial para la dosis que se comercializará y recomendaba otro ensayo. Zealand comenzó ese ensayo, EASE-5, en febrero de 2026, con finalización primaria estimada para octubre de 2028. A noviembre de 2026 no se ha vuelto a presentar a la FDA.

• ¿Está aprobado Zeydovio en Europa?

  El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA adoptó un dictamen positivo el 17 de septiembre de 2026, que recomienda Zeydovio para adultos con síndrome del intestino corto. La decisión final corresponde a la Comisión Europea. Cuando lo comprobamos en noviembre de 2026, la página de la EMA seguía indicando la decisión como pendiente.

• ¿En qué se diferencia la glepaglutida de la teduglutida?

  Ambas copian la hormona intestinal GLP-2. La teduglutida se elimina en unas 2 horas y se inyecta a diario. La glepaglutida forma un depósito bajo la piel que libera lentamente formas activas del fármaco, lo que da una semivida efectiva de varios días, por lo que se probó una y dos veces por semana. Ningún ensayo comparativo directo las ha enfrentado.

• ¿Qué dosis de glepaglutida se estudió?

  Los ensayos de fase 3 usaron 10 mg por inyección bajo la piel, ya fuera dos veces por semana o una vez por semana. Solo la dosis dos veces por semana superó al placebo en el criterio principal de EASE-1, y EASE-5 está probando 10 mg dos veces por semana. El producto de la UE es una pluma precargada de 10 mg; sus instrucciones completas de dosificación aparecerán en la información del producto una vez autorizado.

• ¿Cuáles son los efectos secundarios de la glepaglutida?

  La EMA enumera como más frecuentes las reacciones en el lugar de inyección, las complicaciones del estoma en personas con estoma, el dolor y la hinchazón abdominales, las náuseas, la retención o sobrecarga de líquidos y los vómitos. En EASE-1, las reacciones en el lugar de inyección se notificaron en 9 de 35 personas con la dosis dos veces por semana y en 1 de 36 con placebo.

• ¿La glepaglutida hace perder peso como los fármacos GLP-1?

  No. Actúa sobre el receptor de GLP-2, que ayuda al intestino a absorber más líquido y nutrientes. Está pensada para reducir la nutrición intravenosa en personas cuyo intestino no puede absorber lo suficiente, no para disminuir el apetito ni el peso corporal.

• ¿Se puede usar la glepaglutida con semaglutida o tirzepatida?

  No hay datos publicados sobre la combinación. Ambos tipos de fármacos pueden causar náuseas y síntomas abdominales, y los fármacos GLP-1 reducen la ingesta de alimentos, lo que podría ir en contra de dejar la nutrición intravenosa. Zealand también probó una molécula distinta, la dapiglutida, que activa los receptores de GLP-1 y de GLP-2, pero pausó su desarrollo en noviembre de 2025.

12. Fuentes