¿Qué es la folistatina-344?

1. ¿Qué significa el 344 de la folistatina-344?

La folistatina se aisló en 1987 del líquido folicular de cerdo como una proteína de cadena única de unos 35 000 daltons. Suprimía la liberación de la hormona foliculoestimulante, o FSH, en células hipofisarias de rata cultivadas a 2,5–6,0 ng/mL, y recibió un nombre que la distinguía de la inhibina, el otro supresor conocido de la liberación de FSH (el artículo de aislamiento de Ueno y colaboradores).

Cuando el gen humano se clonó un año después, resultó que el mismo ARN mensajero daba lugar a dos proteínas precursoras mediante splicing alternativo: una de 344 aminoácidos y otra de 317 (el informe de Shimasaki y colaboradores de 1988). Cada una pierde una secuencia señal de 29 aminoácidos al secretarse, y quedan dos proteínas maduras formadas por dominios folistatina y Kazal repetidos (la entrada de UniProt de la folistatina humana).

Los investigadores eligieron la FS344 para el trabajo muscular precisamente para limitar la interferencia con el eje hipofisario de la activina y la inhibina que gobierna la FSH, que había sido la principal reserva frente al uso de la folistatina como fármaco muscular (el relato del programa de Al-Zaidy y colaboradores).

Así que el número es la longitud de un transcrito, no una dosis, una potencia ni un grado de pureza. Un vial etiquetado con él no guarda ninguna relación verificada con la construcción usada en ningún ensayo y, como no hay ningún producto de folistatina aprobado, no existe ninguna monografía de farmacopea ni ningún estándar de potencia revisado por un regulador con el que comprobarlo.

2. ¿Cómo actúa la folistatina sobre el músculo?

La miostatina señaliza a través de los receptores de activina de tipo II. La miostatina purificada se une a ActRIIB, y la folistatina bloquea esa unión (el trabajo sobre receptores de Lee y McPherron). La folistatina también neutraliza la activina A y la GDF-11, lo que la convierte en una red más amplia que un anticuerpo dirigido solo a la miostatina (los estudios de regeneración de Yaden y colaboradores).

Esa amplitud se ve en la genética del ratón. Un transgén de folistatina específico de músculo produjo un crecimiento muscular comparable al de eliminar el gen de la miostatina, y cruzar el transgén en ratones sin miostatina llevó la masa muscular a aproximadamente cuatro veces lo normal, lo que el autor interpretó como prueba de que la folistatina bloquea más que la miostatina sola (el experimento de cuadruplicación de Lee de 2007). Son animales modificados genéticamente, no personas a las que se dio un fármaco.

La folistatina tampoco es específica del músculo en el organismo. En voluntarios sanos, la folistatina plasmática subió unas 7 veces tras tres horas de ciclismo y alcanzó su máximo a las tres horas de recuperación, y el muestreo arteriovenoso mostró que la liberaba el hígado, no la pierna que trabajaba (el estudio de ejercicio de Hansen y colaboradores). La folistatina circulante forma parte de una respuesta metabólica normal más que de una señal exclusiva del músculo.

3. ¿Por qué todo el trabajo en humanos es terapia génica y no inyecciones?

El obstáculo es la farmacocinética. Un programa de desarrollo de fármacos que caracterizó la folistatina-315 nativa consideró la proteína inadecuada para una administración sistémica, y fusionarla con un fragmento Fc de anticuerpo y eliminar su unión al sulfato de heparano mejoró la vida media terminal unas 100 veces y la exposición total unas 1600 veces en ratones. Solo la versión modificada produjo un efecto dependiente de la dosis en modelos murinos de atrofia (el estudio farmacocinético de Datta-Mannan y colaboradores).

La transferencia génica esquiva ese problema al convertir las fibras musculares en una fuente local que secreta la proteína durante meses o años tras una sola inyección. En macacos cangrejeros, la folistatina humana se mantuvo por encima de 20 ng por miligramo de tejido del cuádriceps a los 5 y a los 15 meses de una única inyección de AAV1-FS344 (el estudio en primates de Kota y colaboradores).

De ese mismo estudio en primates salen las cifras musculares llamativas, y son cifras animales.

El artículo de 2009 en primates lleva además un erratum de 2026, que conviene tener en cuenta cuando las cifras se citan de segunda mano.

En las bases de datos de compuestos circula una vida media de unas 24 horas para la «folistatina-344». Ninguna medición publicada en personas la respalda. La fabricación también cuenta aquí: la folistatina es una glucoproteína, y las diferencias de glicosilación cambiaron notablemente su eliminación en animales (el análisis posterior de la glicosilación), de modo que la eliminación de una preparación no aprobada no solo está sin publicar, sino que es imposible de verificar. Un modelo de vida media puede dibujar una curva a partir de un valor supuesto, pero no puede aportar el valor que no existe.

4. ¿Qué encontraron los estudios de transferencia génica en humanos?

Tres informes publicados abarcan 15 pacientes en total, todos ellos estudios abiertos de fase 1 o 1/2 sin grupo placebo.

Distrofia muscular de Becker (6 pacientes)

Seis hombres con capacidad de caminar recibieron AAV1.CMV.FS344 por inyección directa bilateral en el cuádriceps, tres a 3 × 10¹¹ genomas de vector por kilogramo y pierna y tres a 6 × 10¹¹ por pierna. Todos tomaron prednisona desde un mes antes de la inyección, con retirada progresiva hasta el día 60, para amortiguar una reacción inmunitaria a la cápside viral (el informe del ensayo de Mendell y colaboradores de 2015).

La fuerza del cuádriceps no aumentó de forma consistente en ninguna de las dos cohortes. Las biopsias a los 6 meses mostraron menos fibrosis entre las fibras, menos núcleos situados en el centro de las fibras y tamaños de fibra distribuidos con más normalidad. Ningún evento adverso se atribuyó a la transferencia génica, y la FSH, la LH, el estradiol y la testosterona se mantuvieron dentro de los límites normales.

Miositis esporádica por cuerpos de inclusión (6 pacientes)

El mismo vector se administró a 6 × 10¹¹ por pierna, de nuevo con prednisona, esta vez junto con un programa de ejercicio prescrito de bicicleta estática y elevaciones de pierna con peso tres veces por semana. Anualizados a un año, los pacientes tratados ganaron 56,0 m en la prueba de marcha de 6 minutos, mientras que ocho pacientes no tratados de la misma clínica, emparejados por edad, sexo y distancia de marcha inicial, perdieron 25,8 m (p = 0,01). Cuatro de seis mejoraron entre 58 y 153 m y dos entre 5 y 23 m, sin eventos adversos relacionados con el tratamiento (el informe de Mendell y colaboradores de 2017).

Distrofia muscular de Duchenne (3 pacientes)

Un estudio aparte inyectó un total de 2,4 × 10¹² genomas de vector por kilogramo repartidos entre los músculos glúteos, el cuádriceps y el tibial anterior en tres niños. El registro informa de que no hubo toxicidades limitantes de dosis, de un evento adverso grave por una caída, de que ninguno de los 3 participantes aumentó la distancia de marcha de 6 minutos y de que 1 de 3 mejoró la North Star Ambulatory Assessment a los dos años (los resultados publicados de NCT02354781).

Esas dosis de vector se recogen aquí para describir lo que hicieron los estudios. Miden cantidades de virus administradas por médicos en músculos concretos bajo un protocolo de ensayo, y no pueden convertirse en ninguna cantidad de un producto proteico.

5. ¿Por qué se discuten los resultados positivos?

El resultado en la miositis por cuerpos de inclusión recibió una réplica detallada en la misma revista. La crítica sostenía que el diseño no puede sostener una afirmación de eficacia: era abierto y sin comparador aleatorizado, los pacientes recibieron cuatro intervenciones potencialmente activas de forma simultánea (transferencia génica, prednisona en dosis altas, ejercicio y participación en el ensayo), la variable principal registrada era la seguridad y no la distancia de marcha, la medida anualizada de marcha se construyó a posteriori, y las tasas de eventos adversos se calcularon por evento y no por paciente, de modo que una tasa de caídas impresa como 6 % representaba a 2 de 6 pacientes (la crítica publicada de Greenberg).

No es una discusión sobre si la folistatina hace algo en biología. Es una discusión sobre si estos estudios concretos pueden mostrar un beneficio funcional, y las cifras del registro de Duchenne apuntan en la misma dirección, sin mejora de la marcha en ninguno de los tres participantes.

Dos estudios de terapia génica con plásmido en voluntarios figuran como completados sin resultados publicados ni publicaciones, uno con 43 participantes (NCT06411366) y otro con 14 (NCT07285629), y un estudio de AAV-folistatina en la pérdida muscular asociada a la edad está reclutando 12 participantes con el plan de combinarlo con un plásmido de VEGF (el registro en reclutamiento NCT07443826). Nada en el registro describe la administración de la proteína folistatina por inyección (la entrada del registro de Becker y miositis).

6. ¿Qué pasó cuando un fármaco de folistatina se enfrentó a un grupo placebo?

La molécula más rigurosamente probada de esta familia no es la folistatina-344, sino ACE-083, una proteína basada en folistatina diseñada por ingeniería para quedarse en el músculo en el que se inyecta. Su historial importa porque los dos estudios fueron aleatorizados y controlados con placebo.

Dicho sin rodeos: cuando la biología de la folistatina se probó frente a placebo en personas, agrandó de forma fiable el músculo inyectado y no hizo de forma fiable a nadie más fuerte ni más capaz. Las reacciones en el lugar de inyección, en su mayoría leves o moderadas, fueron los eventos adversos más frecuentes.

Esa disociación es el resultado más útil para cualquiera que esté valorando las afirmaciones sobre la folistatina. El tamaño y la fuerza son resultados distintos, y una sección transversal medida mayor no es un resultado de rendimiento.

7. ¿Está aprobada la folistatina-344 y está prohibida en el deporte?

• Sin aprobación en ningún país. No hay ningún producto de folistatina en Drugs@FDA, ninguna indicación aprobada y ninguna ficha técnica revisada cuyas afirmaciones se puedan comprobar.
• No es una sustancia controlada en EE. UU. La folistatina es una proteína y no un esteroide anabolizante, y no aparece en la Lista III (21 CFR 1308.13). No estar en las listas no es lo mismo que ser legal para venderse o usarse como medicamento.
• Prohibida en el deporte en todo momento. La Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA nombra la folistatina como ejemplo de proteína que une miostatina en la clase S4.3, agentes que impiden la activación del receptor de activina IIB, y esas sustancias no son específicas («non-Specified»). La transferencia génica de folistatina queda aparte en la M3.1, dopaje genético y celular.

8. ¿Cuáles son los riesgos y qué no se puede deshacer?

Para cualquier cosa vendida como folistatina-344, la respuesta honesta sobre el riesgo es que es desconocido. Ningún ensayo registrado ha inyectado la proteína en una persona, así que no hay tabla de eventos adversos, ni datos de exposición, ni base para predecir qué hace una cantidad determinada.

Los ensayos de transferencia génica no observaron eventos adversos atribuidos al tratamiento en 15 pacientes, con analíticas normales de hígado, riñón y médula ósea y sin cambios en la FSH, la LH, el estradiol o la testosterona (el informe de Becker; el informe de la miositis). Son seguimientos cortos en grupos muy pequeños de pacientes con enfermedad muscular, y la forma en que se presentó esa información de seguridad fue a su vez criticada (la crítica de Greenberg). La ausencia de señal en 15 personas no es prueba de seguridad.

Tres preocupaciones marcaron el diseño del fármaco, y siguen siendo las que merece la pena entender:

• Señalización hipofisaria y reproductiva. La folistatina se descubrió como inhibidora de la liberación de FSH (el artículo original de aislamiento), y la forma FS344 se eligió para reducir la interferencia con el eje de la activina y la inhibina (Al-Zaidy y colaboradores). Los ensayos monitorizaron la FSH, la LH, el estradiol y la testosterona exactamente por ese motivo, que es también la monitorización por la que debería preguntar quien hable de fertilidad o de efectos hormonales.
• Amplitud del bloqueo. Como la folistatina también une activina A y GDF-11, que actúan mucho más allá del músculo, una exposición sistémica amplia no es farmacológicamente lo mismo que bloquear solo la miostatina (Yaden y colaboradores).
• Respuesta inmunitaria. Las respuestas de linfocitos T a la cápside viral y a la folistatina fueron medibles en algunos pacientes de terapia génica, aunque los títulos de anticuerpos antifolistatina se mantuvieron bajos (el informe de Becker).

La transferencia génica añade un problema que ninguna otra categoría tiene: no se puede detener. El músculo de los macacos seguía produciendo folistatina humana 15 meses después de una sola inyección (el estudio en primates). Un efecto no deseado de un gen transferido no se resuelve saltándose la siguiente dosis, porque no hay siguiente dosis.

9. ¿Algo de esto se aplica a la pérdida de músculo con un GLP-1?

Esta es la pregunta que trae aquí a la mayoría de los lectores, y la respuesta con fuentes es que nadie lo ha probado. Ningún ensayo ha combinado la folistatina en ninguna forma con semaglutida, tirzepatida ni ningún otro medicamento GLP-1, así que no hay evidencia sobre una mayor conservación muscular ni datos sobre interacciones. La pérdida de músculo durante el tratamiento con GLP-1 es una preocupación real y medible, lo que es un motivo para querer una respuesta aquí, no un sustituto de tenerla.

Los resultados de ACE-083 controlados con placebo son los datos relevantes más cercanos, y van en contra del optimismo: músculos inyectados más grandes, sin beneficio consistente de fuerza ni de función. Además, un crecimiento limitado a un músculo inyectado tiene poco que ver con conservar la masa magra de todo el cuerpo durante un déficit calórico, que es lo que importa en la pérdida de peso.

Qué se puede medir en realidad

La folistatina en sí se puede medir en sangre, pero un valor aislado es difícil de interpretar porque el hígado la libera en respuesta al ejercicio, con una subida de unas 7 veces tras un ciclismo prolongado (el estudio de ejercicio). Por eso cualquier valor aislado hay que leerlo en relación con cuándo hizo ejercicio la persona por última vez.

Lo que siguieron los ensayos es una plantilla más útil que un nivel de folistatina: la distancia caminada en seis minutos fijos, la fuerza medida en articulaciones definidas, el volumen muscular por imagen y el panel hormonal de FSH, LH, estradiol y testosterona. Esos son los resultados que un médico puede interpretar, y el panel hormonal es el que los ensayos vigilaron por un motivo mecanístico concreto.

Un registro personal no puede verificar que un producto contuviera lo que decía su etiqueta, y menos aún que llegara a un músculo. Sí puede mantener juntas las fechas, los productos, la carga de entrenamiento, la ingesta de comida, el peso, la fuerza medida y los resultados de laboratorio, que es lo que hace legible una cronología para un médico más adelante. La guía de seguimiento explica cómo llevar esos registros en un mismo sitio; si varias cosas cambian a la vez, ningún registro puede decirte cuál fue la que importó.

10. Preguntas frecuentes sobre la folistatina-344

• ¿Para qué se usa la folistatina-344?

  No tiene ningún uso aprobado. En investigación, el gen FS344 se administró mediante un vector viral a grupos pequeños de pacientes con distrofia muscular de Becker, miositis esporádica por cuerpos de inclusión y distrofia muscular de Duchenne. El interés por el crecimiento muscular fuera de esos centros se apoya en estudios con animales, no en resultados en personas.

• ¿Es legal la folistatina-344?

  Ningún regulador ha aprobado un producto de folistatina. En Estados Unidos la folistatina no figura en la lista de esteroides anabolizantes de la Lista III, que es una cuestión distinta de ser un medicamento aprobado. La AMA prohíbe la folistatina en todo momento bajo la clase S4.3, y la transferencia génica de folistatina queda cubierta además como dopaje genético en la M3.1.

• ¿La folistatina-344 es un péptido o una proteína?

  Es una glucoproteína secretada de tamaño completo, medida en unos 35 000 daltons cuando se aisló por primera vez, no un péptido corto. El número 344 es la longitud del precursor codificado por el gen, antes de que se elimine una secuencia señal durante la secreción.

• ¿Cuáles son los efectos secundarios de la folistatina-344?

  Para la proteína folistatina inyectada no hay respuesta, porque ningún ensayo registrado la ha administrado a una persona. Los informes de transferencia génica no describieron eventos adversos atribuidos al tratamiento en 15 pacientes, pero esos grupos eran diminutos y sin control, y ese propio informe de seguridad fue criticado por escrito. La señalización de la FSH en la hipófisis y las respuestas inmunitarias al vector eran las preocupaciones que vigilaban los investigadores.

• ¿Cuánto tiempo permanece la folistatina en el organismo?

  No se ha publicado ninguna vida media en humanos para la proteína folistatina. En ratones, la folistatina-315 nativa se eliminaba demasiado rápido para funcionar como fármaco inyectado por vía sistémica. La transferencia génica es otra situación: el músculo de los monos seguía produciendo folistatina humana 15 meses después de una sola inyección.

• ¿Se puede usar la folistatina con semaglutida o tirzepatida?

  Ningún estudio ha combinado la folistatina con un medicamento GLP-1, así que no hay evidencia de que proteja el músculo durante la pérdida de peso con GLP-1 ni datos sobre cómo podrían interactuar ambos. Los resultados controlados con placebo de un fármaco basado en folistatina mostraron músculos más grandes sin una mejora fiable de la fuerza, lo que es motivo para desconfiar de ese uso.

• ¿Qué dosis de folistatina-344 se ha estudiado?

  No se ha establecido ninguna dosis en humanos de la proteína folistatina. Las únicas cantidades administradas a personas fueron dosis de transferencia génica expresadas en genomas de vector por kilogramo, que describen cuánto virus se inyectó y no pueden traducirse a una cantidad de proteína.

• ¿La folistatina-344 es lo mismo que ACE-083?

  No. ACE-083 es una proteína de fusión basada en folistatina, diseñada por ingeniería para quedarse en el músculo en el que se inyecta. Los hallazgos de sus ensayos describen esa molécula concreta y no pueden trasladarse a nada etiquetado como folistatina-344.

11. Fuentes