¿Qué es ACE-031?

1. ¿Cómo actúa ACE-031?

La miostatina, también conocida como GDF8, es una proteína que el propio músculo fabrica para limitar su crecimiento. Pertenece a la familia TGF-β, junto con la activina A y GDF11, y estas proteínas transmiten su señal uniéndose a los receptores de activina tipo II de las células musculares, sobre todo a la forma IIB (ActRIIB). ACE-031 es una versión libre del extremo de unión del receptor, de modo que captura esas proteínas en la sangre antes de que lleguen al receptor real (estudio de Attie y colaboradores en voluntarias sanas).

La porción Fc del anticuerpo une dos cadenas del receptor en una sola molécula y le permite permanecer mucho más tiempo en la sangre (análisis antidopaje de Reichel y colaboradores). Ese diseño de acción prolongada es la razón por la que ACE-031 actúa sobre los músculos de todo el cuerpo a la vez y no en un solo punto.

Por qué un receptor señuelo bloquea más que la miostatina

Los argumentos a favor de este enfoque procedían de ratones. En los experimentos de Lee y colaboradores de 2005, una proteína ActRIIB soluble aumentó el tamaño de los músculos hasta un 60 % en dos semanas en ratones normales. También produjo crecimiento, aunque menor, en ratones que no tenían nada de miostatina, lo que significaba que otras señales que usan el mismo receptor también estaban frenando el músculo.

Esa amplitud es el rasgo que define a ACE-031. Un anticuerpo dirigido solo contra la miostatina deja intactas esas otras señales, mientras que un receptor señuelo captura varias a la vez. Como explica la sección 4, ese alcance adicional probablemente incluyó una señal importante para los vasos sanguíneos.

Lo que mostraron los estudios en animales

Estos resultados proceden de animales, no de personas:

El estudio en titíes es pequeño, y sus autores reconocen que tener solo cuatro animales de control limitó la potencia estadística. Aun así, es relevante como evidencia en primates de que el músculo adicional generaba más fuerza, algo que los ensayos en humanos no demostraron con claridad.

2. ¿En qué se diferencia ACE-031 de ACE-083 y de la folistatina?

Después de ACE-031, Acceleron desarrolló ACE-083, que perseguía el mismo objetivo muscular con una molécula pensada para quedarse donde se inyectaba. Los dos fármacos fracasaron por razones distintas, y eso es lo más útil que hay que saber al compararlos.

Fuentes: Attie y colaboradores, el ensayo en Duchenne de Campbell y colaboradores y el anuncio de Acceleron sobre ACE-083 de marzo de 2020.

La folistatina 344 es una tercera vía: una proteína natural que se une a la miostatina y a las activinas, estudiada en personas solo como terapia génica. Ninguna de las tres tiene un uso aprobado, y los resultados de una no pueden trasladarse a otra.

3. ¿Qué encontraron los ensayos de ACE-031 en humanos?

Solo se han publicado dos estudios en humanos. Ninguno incluyó a hombres sin enfermedad muscular, deportistas ni personas en proceso de pérdida de peso.

Una dosis en mujeres posmenopáusicas sanas

Attie y colaboradores asignaron de forma aleatoria a 48 mujeres posmenopáusicas sanas, en proporción 3:1, a una sola inyección subcutánea de ACE-031, de 0,02 a 3 mg/kg, o a placebo (NCT00755638). La dosis más alta produjo estos cambios al día 29:

Los autores también comunicaron cambios significativos en marcadores sanguíneos que interpretaron como favorables para el metabolismo óseo y de las grasas. Un estudio posterior de dosis múltiples en 70 mujeres posmenopáusicas sanas terminó en 2011, pero sus resultados nunca se publicaron en el registro ni en una revista (NCT00952887).

Niños con distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad hereditaria en la que falta la proteína muscular distrofina y el músculo se degrada de forma progresiva. El ensayo de fase 2 incluyó a niños que podían caminar, de 4 años o más, que llevaban al menos un año tomando corticoesteroides; trató a cada grupo de dosis durante 12 semanas y lo siguió otras 12 (Campbell y colaboradores). Un tercer grupo de dosis previsto nunca llegó a reclutarse porque el estudio se detuvo después del segundo.

Resultados del registro unas 24 semanas después del inicio (NCT01099761):

El artículo publicado los califica de tendencias: la distancia recorrida se mantuvo estable mientras que la de los niños mayores con placebo disminuyó, y la masa magra y la densidad ósea tendieron a aumentar. Nada de ello alcanzó significación estadística. Con seis niños en el grupo placebo, una gran dispersión y niños que ganan masa magra simplemente al crecer, la tabla no puede demostrar que ACE-031 mejorara la función, y las pruebas de fuerza con dinamómetro manual no favorecieron sistemáticamente al fármaco.

4. ¿Por qué se detuvo ACE-031?

El ensayo terminó por efectos vasculares. El registro recoge estos eventos adversos (NCT01099761):

Las telangiectasias son pequeños vasos sanguíneos dilatados que se hacen visibles en la piel. Campbell y colaboradores describen los eventos como ni graves ni intensos, pero señalan que estos efectos fuera del músculo contribuyeron a detener el fármaco. La extensión abierta, con 11 niños, se terminó por los mismos motivos de seguridad (NCT01239758).

La explicación de BMP9

Investigaciones posteriores de Acceleron apuntan a la proteína morfogenética ósea 9 (BMP9), una señal que interviene en la regulación de los vasos sanguíneos. Li y colaboradores comunicaron que el diseño de dos brazos de ActRIIB-Fc atrapa BMP9 y alteró el crecimiento de los vasos en una prueba en retina de ratón, y diseñaron una molécula sucesora específicamente para evitar unirse a ella. Antiguos científicos de Acceleron han atribuido desde entonces los efectos vasculares de ACE-031 a su bloqueo de señales más allá de la miostatina y la activina A, en particular BMP9 (Cadena y colaboradores, 2026). Se trata de la interpretación del desarrollador a partir de trabajos en animales y de laboratorio; ningún estudio en humanos la ha puesto a prueba directamente.

Un fármaco aprobado relacionado muestra el mismo patrón

El sotatercept (Winrevair), una proteína relacionada de receptor de activina IIA con Fc aprobada para la hipertensión arterial pulmonar, incluye el mismo tipo de efectos en su ficha técnica. En su ensayo STELLAR, los sangrados nasales aparecieron en el 22,1 % de los pacientes tratados frente al 1,9 % con placebo, y las telangiectasias en el 16,6 % frente al 4,4 % (ficha técnica de EE. UU. de Winrevair). Es una molécula distinta para una enfermedad distinta, pero muestra que la señal vascular es un rasgo conocido de esta familia de fármacos y no un caso aislado.

5. ¿Está aprobado ACE-031 o es legal?

Ningún organismo regulador del mundo recibió nunca una solicitud de autorización de comercialización de ACE-031. Su trayectoria, según el registro y los documentos presentados por Acceleron:

El folleto de salida a bolsa de Acceleron de 2013 indica que, tras nuevos datos de toxicología en animales, los socios consideraron que el balance beneficio-riesgo no era el adecuado para niños pequeños con una enfermedad que consume el músculo, y que Acceleron no tenía planes de reanudar el desarrollo.

• Estados Unidos. Al ser una proteína y no un esteroide anabólico, ACE-031 no figura en la lista III (Schedule III) de sustancias controladas (21 CFR 1308.13). No estar en esa lista no lo convierte en un medicamento aprobado ni comercializado legalmente.
• Deporte. La Lista de prohibiciones 2026 de la WADA cita ACE-031 como su ejemplo de receptor de activina señuelo dentro de la clase S4.3, agentes que impiden la activación del receptor de activina IIB. Son sustancias no especificadas, prohibidas dentro y fuera de competición. La folistatina pertenece a la misma clase.

6. ¿Qué dosis se estudiaron y cuánto dura ACE-031?

No existe una dosis aprobada. Las únicas dosis en humanos proceden de los ensayos y describen una exposición en investigación bajo supervisión médica, no una pauta que nadie haya validado:

En el estudio de dosis única, la exposición en sangre aumentó de forma proporcional a la dosis y la vida media de eliminación media fue de 10–15 días. La vida media es el tiempo que tarda el nivel en sangre en reducirse a la mitad, así que una vida media larga explica los intervalos de dos y cuatro semanas entre dosis del ensayo en DMD. También significa que, cuando aparece un efecto no deseado, el fármaco sigue presente durante semanas.

La dosis más alta del ensayo en DMD, 1,0 mg/kg cada dos semanas, fue aquella con la que aparecieron la mayoría de los sangrados nasales y las telangiectasias. No hay datos en humanos más allá de 12 semanas de administración.

7. ¿Qué contienen los productos que se venden en línea como ACE-031?

Como el fármaco se abandonó, nada de lo que se vende hoy con ese nombre procede del programa de Acceleron. Reichel y colaboradores compraron 14 productos etiquetados como ACE-031 a vendedores en línea de Gran Bretaña, Europa continental, China y EE. UU., todos marcados como «solo para investigación» o «no apto para uso humano»:

Los productos biológicos clínicos como ACE-031 se fabrican en células de mamífero, y el receptor completo hallado en estos viales incluye partes de anclaje a la membrana de las que el fármaco carece deliberadamente. Se desconoce qué efecto tiene ese material en las personas, y los datos de los ensayos anteriores no se aplican a él.

Los investigadores demostraron que una prueba antidopaje que ya usaban para el luspatercept, un medicamento ActRIIB-Fc relacionado, también detecta este material falsificado. Tras una dosis de 10 mg/kg en ratas, el material podía encontrarse en la sangre a las 48 horas, pero ya no al día 7; los autores advierten que la ventana en humanos puede no coincidir.

8. ¿Podría ACE-031 ayudar a conservar músculo con un GLP-1?

Ningún estudio ha probado ACE-031 con semaglutida, tirzepatida ni ningún otro fármaco para perder peso. No hay evidencia de que proteja la masa magra durante un déficit calórico ni datos sobre interacciones. La preocupación que motiva la pregunta es real, y la guía sobre GLP-1 y pérdida muscular explica lo que miden los ensayos, pero ACE-031 no tiene ninguna respuesta probada que ofrecer.

Hay tres datos del historial de ACE-031 que conviene que tengas presentes. El aumento de masa magra en humanos fue modesto y se midió tras una sola dosis. En el único ensayo en humanos con dosis múltiples, el aumento de masa magra no se tradujo claramente en mejor capacidad para caminar ni en más fuerza. Y el alcance en todo el cuerpo del fármaco es precisamente lo que produjo los efectos vasculares que acabaron con él.

Lo que realmente se puede medir

Los ensayos de ACE-031 ofrecen un modelo de lo que tiene sentido medir en la investigación muscular: masa magra por DXA, volumen muscular por RM, densidad ósea, pruebas de marcha cronometradas y fuerza medida en articulaciones concretas. Son resultados que un profesional sanitario puede interpretar. Una báscula de baño o un espejo no pueden distinguir el músculo del agua o la grasa.

Como la señal de seguridad fue vascular, los eventos que pusieron fin al ensayo, los sangrados nasales y los vasos cutáneos dilatados visibles, son las observaciones que un profesional sanitario querría ver fechadas y registradas. Ninguna de las fuentes revisadas aquí comunica resultados sobre hormonas reproductivas o fertilidad con ACE-031, así que no se puede decir nada al respecto.

Un registro personal no puede confirmar qué contenía un vial, y los análisis descritos más arriba sugieren que los viales vendidos como ACE-031 suelen contener otra cosa. Lo que sí puede hacer un registro es reunir fechas, productos, mediciones de composición corporal, cifras de fuerza y síntomas en una sola línea temporal que un profesional sanitario pueda revisar. La guía de seguimiento de la vida media explica por qué una vida media de 10–15 días implica que los efectos y los efectos secundarios pueden aparecer con bastante retraso respecto a la fecha de una dosis.

9. Preguntas frecuentes sobre ACE-031

• ¿ACE-031 es lo mismo que ramatercept?

  Sí. Ramatercept es la denominación común internacional de ACE-031, la proteína de fusión del receptor de activina IIB con Fc desarrollada por Acceleron Pharma. Los registros de ensayos también lo llaman ActRIIB-IgG1.

• ¿Por qué se suspendió ACE-031?

  Un ensayo controlado con placebo en niños con distrofia muscular de Duchenne se detuvo en 2011 después de que aparecieran sangrados nasales y telangiectasias en los niños tratados. Tras revisar más datos de toxicología en animales, Acceleron y Shire concluyeron en 2013 que el balance beneficio-riesgo no era adecuado para los pacientes a los que iba destinado.

• ¿ACE-031 es legal?

  Nunca fue aprobado como medicamento en ningún país. En EE. UU. es una proteína, no un esteroide anabólico, y no figura en la lista III (Schedule III) de sustancias controladas, pero eso no lo convierte en un fármaco aprobado. La WADA lo prohíbe por su nombre en todo momento.

• ¿Cuáles son los efectos secundarios de ACE-031?

  En el ensayo en Duchenne, los sangrados nasales y las telangiectasias (pequeños vasos sanguíneos dilatados en la piel) aparecieron cada uno en 5 de 9 niños con la dosis más alta y en ninguno con placebo. También se notificaron enrojecimiento en el lugar de inyección y dolor de cabeza. No se registraron eventos adversos graves, pero los efectos vasculares contribuyeron a poner fin al desarrollo.

• ¿Cuánto tiempo permanece ACE-031 en el organismo?

  En mujeres posmenopáusicas sanas, la vida media de eliminación media tras una inyección fue de 10–15 días. Eso significa que el fármaco permanece en el cuerpo durante semanas, incluso después de que aparezcan los efectos secundarios.

• ¿ACE-031 desarrolla músculo?

  En personas, una sola dosis alta produjo aumentos modestos de masa magra y de volumen del muslo a lo largo de cuatro semanas en mujeres mayores sanas. Los estudios en animales mostraron aumentos mayores. Ningún ensayo ha estudiado a hombres sanos, deportistas ni la fuerza en personas sanas.

• ¿Se puede usar ACE-031 con semaglutida o tirzepatida para conservar músculo?

  Ningún estudio ha probado esa combinación, así que no hay evidencia sobre una mayor conservación muscular ni sobre interacciones. Además, ACE-031 no está disponible como medicamento, y los productos vendidos con su nombre no lo contenían cuando se analizaron.

• ¿ACE-031 es lo mismo que ACE-083?

  No. Ambos proceden de Acceleron y actúan sobre señales que limitan el músculo, pero ACE-031 está construido a partir del receptor de activina IIB y actúa en todo el cuerpo, mientras que ACE-083 es una proteína basada en la folistatina diseñada para actuar en el músculo inyectado. ACE-031 se detuvo por seguridad; ACE-083 se detuvo porque el crecimiento muscular no mejoró la función.

10. Fuentes