O que é ACE-031?

1. Como o ACE-031 funciona?

A miostatina, também conhecida como GDF8, é uma proteína que o músculo produz para limitar o próprio crescimento. Ela pertence à família TGF-β, junto com a ativina A e o GDF11, e essas proteínas enviam seu sinal ao se ligar aos receptores de ativina tipo II das células musculares, principalmente à forma IIB (ActRIIB). O ACE-031 é uma versão livre da extremidade de ligação do receptor, por isso captura essas proteínas na corrente sanguínea antes que cheguem ao receptor real (estudo de Attie e colaboradores em voluntárias saudáveis).

A porção Fc do anticorpo une duas cadeias do receptor em uma única molécula e permite que ela permaneça muito mais tempo no sangue (análise antidoping de Reichel e colaboradores). Esse design de ação prolongada é o motivo pelo qual o ACE-031 age nos músculos de todo o corpo ao mesmo tempo, e não em um único ponto.

Por que um receptor chamariz bloqueia mais do que a miostatina

Os argumentos a favor da abordagem vieram de camundongos. Nos experimentos de Lee e colaboradores de 2005, uma proteína ActRIIB solúvel aumentou os músculos em até 60% em duas semanas em camundongos normais. Ela ainda produziu crescimento, embora menor, em camundongos sem nenhuma miostatina, o que indicava que outros sinais que usam o mesmo receptor também estavam freando o músculo.

Essa amplitude é a característica que define o ACE-031. Um anticorpo apenas contra a miostatina deixa esses outros sinais intactos, enquanto um receptor chamariz captura vários ao mesmo tempo. Como explica a seção 4, esse alcance extra provavelmente incluiu um sinal importante para os vasos sanguíneos.

O que os estudos em animais mostraram

Estes resultados vêm de animais, não de pessoas:

O estudo em saguis é pequeno, e os autores reconhecem que ter apenas quatro animais de controle limitou o poder estatístico. Mesmo assim, ele é relevante como evidência em primatas de que o músculo extra produziu mais força, algo que os estudos em humanos não mostraram com clareza.

2. Qual a diferença entre o ACE-031, o ACE-083 e a folistatina?

Depois do ACE-031, a Acceleron desenvolveu o ACE-083, que buscava o mesmo objetivo muscular com uma molécula feita para permanecer no local da injeção. Os dois medicamentos fracassaram por motivos diferentes, e isso é o mais útil de saber ao compará-los.

Fontes: Attie e colaboradores, o estudo em Duchenne de Campbell e colaboradores e o comunicado da Acceleron sobre o ACE-083 de março de 2020.

A folistatina 344 é um terceiro caminho: uma proteína natural que se liga à miostatina e às ativinas, estudada em pessoas apenas como terapia gênica. Nenhum dos três tem uso aprovado, e os resultados de um não podem ser transferidos para outro.

3. O que os estudos do ACE-031 em humanos encontraram?

Apenas dois estudos em humanos foram publicados. Nenhum incluiu homens sem doença muscular, atletas ou pessoas em processo de perda de peso.

Uma dose em mulheres saudáveis na pós-menopausa

Attie e colaboradores randomizaram 48 mulheres saudáveis na pós-menopausa, na proporção 3:1, para uma única injeção subcutânea de ACE-031, de 0,02 a 3 mg/kg, ou placebo (NCT00755638). A dose mais alta produziu estas alterações até o dia 29:

Os autores também relataram mudanças significativas em marcadores sanguíneos que interpretaram como favoráveis ao metabolismo ósseo e da gordura. Um estudo posterior de doses múltiplas em 70 mulheres saudáveis na pós-menopausa terminou em 2011, mas seus resultados nunca foram divulgados no registro nem publicados (NCT00952887).

Meninos com distrofia muscular de Duchenne

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença hereditária em que falta a proteína muscular distrofina e o músculo se degrada progressivamente. O estudo de fase 2 incluiu meninos que andavam, com 4 anos ou mais, que usavam corticoides havia pelo menos um ano; tratou cada grupo de dose por 12 semanas e o acompanhou por mais 12 (Campbell e colaboradores). Um terceiro grupo de dose planejado nunca chegou a ser recrutado, porque o estudo parou depois do segundo.

Resultados do registro cerca de 24 semanas após o início (NCT01099761):

O artigo publicado chama esses resultados de tendências: a distância de caminhada se manteve estável enquanto a dos meninos mais velhos no placebo caiu, e a massa magra e a densidade óssea tenderam a aumentar. Nada disso atingiu significância estatística. Com seis meninos no placebo, grande dispersão dos dados e crianças que ganham massa magra simplesmente por estarem crescendo, a tabela não consegue mostrar que o ACE-031 melhorou a função, e os testes de força com dinamômetro manual não favoreceram o medicamento de forma consistente.

4. Por que o ACE-031 foi interrompido?

O estudo terminou por causa de efeitos vasculares. O registro lista estes eventos adversos (NCT01099761):

Telangiectasias são pequenos vasos sanguíneos dilatados que se tornam visíveis na pele. Campbell e colaboradores descrevem os eventos como nem graves nem intensos, mas afirmam que esses efeitos fora do músculo contribuíram para a interrupção do medicamento. A extensão aberta, com 11 meninos, foi encerrada pelos mesmos motivos de segurança (NCT01239758).

A explicação do BMP9

Pesquisas posteriores da Acceleron apontam para a proteína morfogenética óssea 9 (BMP9), um sinal envolvido na regulação dos vasos sanguíneos. Li e colaboradores relataram que o design de dois braços do ActRIIB-Fc captura o BMP9 e alterou o crescimento dos vasos em um teste em retina de camundongo, e criaram uma molécula sucessora especificamente para não se ligar a ele. Ex-cientistas da Acceleron atribuíram desde então os efeitos vasculares do ACE-031 ao bloqueio de sinais além da miostatina e da ativina A, em particular o BMP9 (Cadena e colaboradores, 2026). Essa é a interpretação da empresa desenvolvedora com base em trabalhos em animais e em laboratório; nenhum estudo em humanos a testou diretamente.

Um medicamento aprovado e relacionado mostra o mesmo padrão

O sotatercepte (Winrevair), uma proteína relacionada de receptor de ativina IIA com Fc aprovada para hipertensão arterial pulmonar, traz os mesmos tipos de efeitos em sua bula. No estudo STELLAR, sangramentos nasais ocorreram em 22,1% dos pacientes tratados contra 1,9% no placebo, e telangiectasia em 16,6% contra 4,4% (bula norte-americana do Winrevair). É uma molécula diferente para uma doença diferente, mas mostra que o sinal vascular é uma característica conhecida dessa família de medicamentos, e não um caso isolado.

5. O ACE-031 é aprovado ou legal?

Nenhuma agência reguladora no mundo recebeu um pedido de registro do ACE-031. Sua trajetória, segundo o registro e os documentos apresentados pela Acceleron:

O prospecto do IPO da Acceleron de 2013 afirma que, após novos dados de toxicologia em animais, as parceiras consideraram a relação risco-benefício inadequada para meninos pequenos com uma doença que causa perda muscular, e que a Acceleron não tinha planos de retomar o desenvolvimento.

• Estados Unidos. Por ser uma proteína, e não um esteroide anabolizante, o ACE-031 não consta da lista Schedule III (21 CFR 1308.13). Não estar nessa lista não faz dele um medicamento aprovado ou comercializado legalmente.
• Esporte. A Lista Proibida de 2026 da WADA usa o ACE-031 como exemplo de receptor de ativina chamariz na classe S4.3, agentes que impedem a ativação do receptor de ativina IIB. São substâncias não especificadas, proibidas dentro e fora de competição. A folistatina está na mesma classe.

6. Quais doses foram estudadas e quanto tempo o ACE-031 dura?

Não existe dose aprovada. As únicas doses em humanos vêm dos estudos e descrevem exposição em pesquisa sob supervisão médica, não um esquema que alguém tenha validado:

No estudo de dose única, a exposição no sangue aumentou proporcionalmente à dose e a meia-vida média de eliminação foi de 10–15 dias. Meia-vida é o tempo para o nível no sangue cair pela metade, então uma meia-vida longa explica os intervalos de duas e quatro semanas entre as doses no estudo em DMD. Também significa que, quando surge um efeito indesejado, o medicamento continua presente por semanas.

A dose mais alta do estudo em DMD, 1,0 mg/kg a cada duas semanas, foi aquela em que apareceu a maioria dos sangramentos nasais e das telangiectasias. Não existem dados em humanos além de 12 semanas de administração.

7. O que há nos produtos vendidos on-line como ACE-031?

Como o medicamento foi abandonado, nada do que é vendido hoje com esse nome vem do programa da Acceleron. Reichel e colaboradores compraram 14 produtos rotulados como ACE-031 de vendedores on-line na Grã-Bretanha, na Europa continental, na China e nos EUA, todos marcados como “somente para pesquisa” ou “não destinado ao uso humano”:

Biológicos clínicos como o ACE-031 são produzidos em células de mamíferos, e o receptor completo encontrado nesses frascos inclui partes de ancoragem à membrana que o medicamento deliberadamente não tem. O efeito desse material em pessoas é desconhecido, e os dados dos estudos acima não se aplicam a ele.

Os pesquisadores mostraram que um teste antidoping que já usavam para o luspatercepte, um medicamento ActRIIB-Fc relacionado, também detecta esse material falsificado. Após uma dose de 10 mg/kg em ratos, o material podia ser encontrado no sangue em 48 horas, mas não mais no dia 7; os autores alertam que a janela em humanos pode não ser a mesma.

8. O ACE-031 poderia ajudar a preservar músculo durante o uso de um GLP-1?

Nenhum estudo testou o ACE-031 com semaglutida, tirzepatida ou qualquer outro medicamento para perda de peso. Não há evidência sobre se ele protegeria a massa magra durante um déficit calórico, nem dados sobre interações. A preocupação por trás da pergunta é real, e o guia sobre GLP-1 e perda muscular explica o que os estudos medem, mas o ACE-031 não tem nenhuma resposta testada a oferecer.

Vale a pena você ter em mente três fatos do histórico do ACE-031. O ganho de massa magra em humanos foi modesto e medido após uma única dose. No único estudo em humanos com doses múltiplas, os ganhos de massa magra não se traduziram claramente em melhor caminhada ou mais força. E o alcance do medicamento no corpo inteiro foi justamente o que produziu os efeitos vasculares que o encerraram.

O que realmente pode ser medido

Os estudos do ACE-031 oferecem um modelo do que faz sentido medir em pesquisas sobre músculo: massa magra por DXA, volume muscular por RM, densidade óssea, testes de caminhada cronometrados e força medida em articulações específicas. São desfechos que um profissional de saúde consegue interpretar. Uma balança de banheiro ou um espelho não conseguem separar músculo de água ou gordura.

Como o sinal de segurança foi vascular, os eventos que encerraram o estudo, sangramentos nasais e vasos dilatados visíveis na pele, são as observações que um profissional de saúde mais gostaria de ver datadas e registradas. Nenhuma das fontes analisadas aqui relata desfechos sobre hormônios reprodutivos ou fertilidade com o ACE-031, então nada pode ser dito sobre isso.

Um registro pessoal não consegue confirmar o que havia em um frasco, e os testes descritos acima sugerem que frascos vendidos como ACE-031 geralmente contêm outra coisa. O que um registro pode fazer é reunir datas, produtos, medições de composição corporal, números de força e sintomas em uma única linha do tempo que um profissional de saúde possa revisar. O guia de acompanhamento da meia-vida explica por que uma meia-vida de 10–15 dias significa que efeitos e efeitos colaterais podem surgir bem depois da data de uma dose.

9. Perguntas frequentes sobre ACE-031

• O ACE-031 é o mesmo que ramatercept?

  Sim. Ramatercept é a denominação comum internacional do ACE-031, a proteína de fusão do receptor de ativina IIB com Fc desenvolvida pela Acceleron Pharma. Os registros de estudos clínicos também o chamam de ActRIIB-IgG1.

• Por que o ACE-031 foi descontinuado?

  Um estudo controlado por placebo em meninos com distrofia muscular de Duchenne foi interrompido em 2011 depois que sangramentos nasais e telangiectasias apareceram nos meninos tratados. Após analisar novos dados de toxicologia em animais, a Acceleron e a Shire concluíram em 2013 que a relação risco-benefício não era adequada para os pacientes a que se destinava.

• O ACE-031 é legal?

  Ele nunca foi aprovado como medicamento em nenhum país. Nos EUA, é uma proteína, não um esteroide anabolizante, e não está na lista Schedule III de substâncias controladas, mas isso não faz dele um medicamento aprovado. A WADA o proíbe nominalmente em qualquer momento.

• Quais são os efeitos colaterais do ACE-031?

  No estudo em Duchenne, sangramentos nasais e telangiectasias (pequenos vasos sanguíneos dilatados na pele) ocorreram, cada um, em 5 de 9 meninos na dose mais alta e em nenhum no placebo. Também foram relatados vermelhidão no local de aplicação e dor de cabeça. Nenhum evento adverso grave foi registrado, mas os efeitos vasculares contribuíram para o fim do desenvolvimento.

• Quanto tempo o ACE-031 permanece no organismo?

  Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, a meia-vida média de eliminação após uma injeção foi de 10–15 dias. Isso significa que o medicamento permanece no corpo por semanas, inclusive depois que os efeitos colaterais aparecem.

• O ACE-031 aumenta a massa muscular?

  Em pessoas, uma única dose alta produziu ganhos modestos de massa magra e de volume da coxa ao longo de quatro semanas em mulheres mais velhas saudáveis. Estudos em animais mostraram ganhos maiores. Nenhum estudo avaliou homens saudáveis, atletas ou a força em pessoas saudáveis.

• O ACE-031 pode ser usado com semaglutida ou tirzepatida para preservar músculo?

  Nenhum estudo testou essa combinação, então não há evidência sobre preservação muscular adicional nem sobre interações. Além disso, o ACE-031 não está disponível como medicamento, e produtos vendidos com esse nome não o continham quando foram analisados.

• O ACE-031 é o mesmo que ACE-083?

  Não. Ambos vieram da Acceleron e têm como alvo sinais que limitam o músculo, mas o ACE-031 é construído a partir do receptor de ativina IIB e age no corpo inteiro, enquanto o ACE-083 é uma proteína baseada em folistatina projetada para agir no músculo injetado. O ACE-031 foi interrompido por segurança; o ACE-083 foi interrompido porque o crescimento muscular não melhorou a função.

10. Fontes