O que é o FSH (alfafolitropina)?

1. O que é a alfafolitropina e como ela difere de outros produtos de FSH?

O FSH é formado por duas cadeias de proteína. A bula do Gonal-f descreve uma cadeia alfa de 92 aminoácidos e uma cadeia beta de 111, uma estrutura que ela considera indistinguível do FSH do próprio organismo, e um peso molecular de cerca de 31 kDa.

Antes dos produtos recombinantes, o FSH usado em tratamentos de fertilidade era purificado da urina de mulheres na pós-menopausa, como nas menotropinas (hMG), que fornecem atividade tanto de FSH quanto de LH. Um produto recombinante tem apenas atividade de FSH. Esse é o motivo prático pelo qual as bulas o associam ao hCG nos homens: outra substância precisa fornecer o sinal de testosterona.

As duas bulas descrevem os mesmos comprimentos de cadeia, mas informam pesos moleculares diferentes para as proteínas finais. A bula do Follistim também relata que sua caneta libera, em média, 18% mais medicamento do que o pó anterior injetado com seringa, por isso as unidades de produtos e dispositivos diferentes não podem ser trocadas uma a uma.

2. Como o FSH age nos homens?

O testículo funciona com dois sinais da hipófise. O LH faz as células de Leydig produzirem testosterona. O FSH age nas células de Sertoli, muitas vezes descritas como células nutrizes, que sustentam e alimentam os espermatozoides enquanto amadurecem. Segundo a bula do Follistim, a espermatogênese, o termo médico para a produção de espermatozoides, é o processo pelo qual o FSH é o principal responsável.

A diretriz da AUA/ASRM sobre infertilidade masculina observa que, sem a estimulação de LH e FSH, as células de Leydig param de secretar testosterona e a produção de espermatozoides é prejudicada. Quando a hipófise deixa de liberar os dois hormônios, os dois sinais precisam ser repostos de fora.

Evidências diretas no tecido vêm do estudo randomizado de Dwyer e colegas, em que biópsias testiculares de homens que receberam FSH recombinante mostraram mais células de Sertoli e mais espermatogônias, as células precursoras que se tornam espermatozoides.

O FSH não é um estimulante de testosterona

A metanálise de 2025 de Muir e colegas reuniu 41 estudos com homens com deficiência de gonadotrofinas. A testosterona e o volume testicular aumentaram na mesma medida, quer os homens recebessem hCG sozinho, quer hCG mais FSH. O único desfecho claramente favorável à combinação foi a produção de espermatozoides. Não encontramos nenhum estudo mostrando que o FSH aumenta a massa muscular.

3. O que mostraram os estudos em homens?

Os estudos de registro nos EUA

A indicação masculina nos EUA se baseia em três estudos abertos e não controlados com 78 homens de 16 a 48 anos com hipogonadismo hipogonadotrófico e sem espermatozoides no sêmen (azoospermia). Cada homem usou primeiro hCG sozinho por 3 a 6 meses e depois até 18 meses de Gonal-f mais hCG; 63 homens receberam Gonal-f. O sucesso foi definido como uma concentração de espermatozoides de pelo menos 1,5 milhão/mL, segundo a bula do Gonal-f.

Warne e colegas combinaram quatro estudos de fase III desse esquema, realizados na Austrália, na Europa, no Japão e nos EUA, somando 100 homens. Dos 81 homens que continuaram azoospérmicos mesmo depois que o hCG trouxe a testosterona para a faixa normal, 68 (84,0%) começaram a produzir espermatozoides e 56 (69,1%) atingiram 1,5 milhão/mL. Os homens tiveram melhores resultados quando começaram com testículos maiores, IMC mais baixo ou um estágio mais avançado de maturação sexual.

Para a betafolitropina, a bula do Follistim AQ descreve 30 homens randomizados, após 16 semanas de hCG, para 150 UI três vezes por semana ou 225 UI duas vezes por semana durante 48 semanas. Nas duas últimas amostras de sêmen, 13 de 30 homens (43%) tinham pelo menos 1 milhão/mL, 6 de 15 e 7 de 15 nos dois grupos, com tempo mediano de 165 dias.

Acrescentar FSH é melhor do que hCG sozinho?

Duas metanálises concordam que sim, no que diz respeito aos espermatozoides, embora ambas reúnam principalmente estudos pequenos e não controlados:

A equipe de Huijben avaliou a maioria dos estudos incluídos como de baixa qualidade metodológica. A equipe de Muir também relatou que homens que nasceram com hipogonadismo hipogonadotrófico produziram menos espermatozoides do que homens com hipopituitarismo, uma falência mais ampla da glândula hipófise. O guia sobre hCG analisa esses mesmos desfechos do ponto de vista do hCG.

FSH primeiro em homens com testículos muito pequenos

No estudo de Dwyer e colegas, 13 homens com hipogonadismo hipogonadotrófico congênito e testículos com menos de 4 mL foram randomizados para GnRH pulsátil sozinho por 24 meses ou para 4 meses de FSH recombinante antes.

Todos os 7 homens do grupo que começou com FSH desenvolveram espermatozoides, contra 4 de 6 com GnRH sozinho. Com 13 participantes, o estudo não conseguiu provar que a diferença era real.

4. Usos off-label: infertilidade idiopática e recuperação após esteroides

Contagem baixa de espermatozoides sem problema hormonal

Quando nenhum problema hormonal explica a contagem baixa de espermatozoides, a infertilidade é chamada de idiopática. O FSH às vezes é usado nesses casos fora da bula, e a evidência é sugestiva, mas fraca:

A revisão Cochrane também relatou uma taxa de nascidos vivos de 27% versus 0% em um único estudo com 30 homens, classificado como de qualidade muito baixa. A diretriz da AUA/ASRM, resumida por Schlegel e colegas, diz que os médicos “podem considerar” um análogo do FSH na infertilidade idiopática (recomendação moderada; nível de evidência grau B). Esse uso não consta da bula norte-americana.

Após uso de testosterona ou esteroides anabolizantes

A testosterona exógena e os esteroides anabolizantes suprimem a liberação de LH e FSH pela hipófise, o que pode interromper a produção de espermatozoides. A diretriz da AUA/ASRM recomenda não prescrever testosterona a homens que desejam ter filhos agora ou no futuro e, para o hipogonadismo hipogonadotrófico, descreve começar com hCG e acrescentar FSH depois que a testosterona se normaliza, quando indicado.

Nenhum estudo controlado testou o FSH nessa situação. Na série retrospectiva de Wenker e colegas, 49 homens sem espermatozoides ou com contagens muito baixas durante o uso de testosterona receberam hCG 3.000 unidades em dias alternados mais clomifeno, tamoxifeno, anastrozol ou FSH recombinante, a critério do médico. Quarenta e sete (95,9%) voltaram a produzir espermatozoides ou melhoraram as contagens após uma média de 4,6 meses, mas os resultados não diferiram conforme o medicamento adicional e ninguém ficou sem tratamento para comparação.

A revisão de 2025 de Hashimi e colegas inclui hCG e FSH entre as opções de tratamento da azoospermia induzida por esteroides, mas ressalta a falta de estudos controlados de longo prazo. A kisspeptina, que a WADA agrupa com o hCG como peptídeo estimulante da testosterona, é um composto de pesquisa à parte, abordado no guia sobre kisspeptin-10; nenhum dos estudos acima a incluiu.

5. O FSH é aprovado e é legal?

Estados Unidos

Os frascos de Gonal-f têm três indicações nos EUA: indução da ovulação em mulheres cuja infertilidade não se deve a falência ovariana primária, desenvolvimento de múltiplos folículos durante a reprodução assistida e indução da produção de espermatozoides em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico primário ou secundário cuja infertilidade não se deve a falência testicular primária. A caneta Redi-ject tem apenas as duas indicações femininas.

A alfafolitropina é um produto biológico de venda sob prescrição. Ela não está entre os esteroides anabolizantes listados na Schedule III do 21 CFR 1308.13.

União Europeia

O Gonal-f recebeu autorização na UE em 20 de outubro de 1995. Na Europa, ele é indicado, entre outros usos, para mulheres com deficiência grave de LH e de FSH (em combinação com LH) e para homens adultos com hipogonadismo hipogonadotrófico (em combinação com hCG), segundo a página do Gonal-f na EMA. Os biossimilares Ovaleap, autorizado em setembro de 2013, e Bemfola, autorizado em março de 2014, têm a mesma indicação masculina.

Esporte

A seção S2.2.1 da Lista de Substâncias Proibidas 2026 da WADA proíbe peptídeos que estimulam a testosterona em homens, “incluindo, mas não se limitando a” gonadotrofina coriônica, LH, GnRH e seus análogos, e kisspeptina. O FSH não é citado. Na prática, os homens recebem FSH junto com hCG, que é citado.

6. Qual é a dosagem do FSH em homens, segundo as bulas?

As doses abaixo são os esquemas aprovados para hipogonadismo hipogonadotrófico diagnosticado, prescritos e acompanhados por um especialista. Não são um modelo para outros usos.

A bula do Follistim AQ estabelece 450 UI por semana para homens, como 225 UI duas vezes por semana ou 150 UI três vezes por semana, com a dose de hCG que normalizou a testosterona. Ela adverte que é improvável ver benefício antes de 3 a 4 meses, e houve respostas até 12 meses.

Meia-vida e absorção

Estes valores vêm da bula do Gonal-f após injeção subcutânea:

A biodisponibilidade absoluta após injeção subcutânea foi de 66 ± 39% em mulheres, uma variação ampla. A bula também relata absorção mais lenta com IMC mais alto e diz que a eliminação depende da velocidade de absorção; o metabolismo em humanos não foi estudado. Para a betafolitropina, a bula do Follistim informa uma meia-vida de dose única de 33,4 horas em mulheres.

Uma meia-vida de um a dois dias combina com os esquemas de duas ou três vezes por semana. Uma curva de meia-vida mostra como os níveis no sangue caem entre as injeções, mas o efeito do FSH sobre os espermatozoides se acumula ao longo de meses, por isso a curva diz pouco sobre quanto tempo um benefício dura.

7. Quais são os efeitos colaterais e os riscos?

Em homens

Todos os homens nos estudos do Gonal-f também usavam hCG, que aumenta a testosterona e o estradiol, por isso os números refletem a dupla de medicamentos, e não o FSH isoladamente:

Em um homem, a ginecomastia foi grave o suficiente para exigir cirurgia, e nenhum dos homens abandonou o tratamento por efeitos adversos. No estudo do Follistim com 30 homens, dor de cabeça, reações no local de aplicação, dor no local de aplicação e acne afetaram 2 homens cada (6,7%). Reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, foram relatadas desde a comercialização.

Em mulheres

As principais advertências da bula dizem respeito à estimulação ovariana. A síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO), em que líquido sai dos vasos sanguíneos para o abdômen e o tórax, ocorreu em 6,8% das mulheres no estudo de indução da ovulação dos EUA. Os partos múltiplos representaram 20% dos nascidos vivos após indução da ovulação e 35,1% após reprodução assistida, e coágulos sanguíneos, AVC (acidente vascular cerebral) e torção ovariana foram relatados com gonadotrofinas.

Contraindicações

A bula do Gonal-f lista estas contraindicações para ambos os sexos:

• hipersensibilidade ao FSH recombinante ou a qualquer componente da fórmula;
• níveis altos de FSH que indicam falência gonadal primária, em que os próprios testículos ou ovários não respondem mais;
• doença da tireoide, das adrenais ou da hipófise não controlada;
• tumores dependentes de hormônios sexuais do trato reprodutivo ou de órgãos acessórios;
• tumores da hipófise ou do hipotálamo.

8. Interações, incluindo medicamentos GLP-1

Segundo a bula do Gonal-f, a alfafolitropina nunca foi estudada formalmente quanto a interações medicamentosas. Isso inclui a semaglutida, a tirzepatida e outros medicamentos GLP-1: não há dados que mostrem um problema nem a ausência dele. Nos homens, o medicamento com o qual o FSH foi pensado para ser usado é o hCG.

Dois achados relacionados ao peso estão documentados, sem relação causal com a perda de peso. A bula relata absorção mais lenta com IMC mais alto e, na análise combinada de Warne, um IMC mais baixo foi um dos fatores que previram uma resposta melhor na produção de espermatozoides. Nenhuma das duas fontes testou se perder peso durante o tratamento muda o resultado.

9. O que você consegue medir de fato?

Como o FSH e o hCG agem em alvos diferentes, cada um tem seu próprio marcador. Confundi-los é a forma mais comum de interpretar mal um resultado.

Os prazos importam ao revisar um registro. Os tempos medianos até o limiar de espermatozoides foram de 9 a 12 meses nos estudos de registro, por isso um espermograma depois de poucas semanas não permite avaliar o tratamento. Registrar as datas das injeções, o produto, a dose, cada resultado de exame com a data e quaisquer efeitos colaterais, como acne ou sensibilidade nas mamas, dá ao seu médico uma linha do tempo útil. O guia de acompanhamento de peptídeos mostra formas de manter esses registros juntos.

10. Perguntas frequentes sobre o FSH

• O FSH aumenta a testosterona?

  Não. O FSH age nas células de Sertoli, e não nas células de Leydig, que produzem testosterona. Uma metanálise de 2025 com 41 estudos constatou que a testosterona e o volume testicular subiram na mesma medida com hCG sozinho e com hCG mais FSH; só a produção de espermatozoides foi maior com a combinação.

• Para que a alfafolitropina é usada em homens?

  Nos EUA, os frascos de Gonal-f são aprovados para induzir a produção de espermatozoides em homens inférteis com hipogonadismo hipogonadotrófico, ou seja, com testosterona baixa e ausência de espermatozoides causadas por falência da hipófise ou do hipotálamo. É usada com hCG e não é aprovada para homens cujos próprios testículos entraram em falência.

• O FSH é legal e é proibido no esporte?

  Nos EUA, é um produto biológico de venda sob prescrição e não está na lista de esteroides anabolizantes da Schedule III da DEA (agência antidrogas dos EUA). O FSH não é citado na Lista de Substâncias Proibidas 2026 da WADA, mas o hCG, que os homens recebem junto com ele, é citado na seção S2.2.1, e a redação dessa seção não se limita às substâncias que lista.

• Quais são os efeitos colaterais do FSH em homens?

  Nos estudos do Gonal-f em homens, todos os quais também usavam hCG, as reações mais comuns foram acne (27%), dor no local de aplicação (11%), cansaço (10%) e ginecomastia (6%). Reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, foram relatadas após a comercialização.

• Quanto tempo o FSH permanece no organismo?

  A bula do Gonal-f informa uma meia-vida terminal de 41 ± 14 horas após uma única injeção em homens saudáveis e de 32 ± 4 horas após uma semana de injeções diárias. A meia-vida descreve como os níveis no sangue caem; ela não diz quanto tempo duram os efeitos sobre a produção de espermatozoides.

• Quanto tempo o FSH leva para fazer efeito?

  Devagar. Nos estudos de registro dos EUA, o tempo mediano até uma concentração de espermatozoides de pelo menos 1,5 milhão/mL foi de cerca de 9 a 12 meses, e a bula permite até 18 meses de tratamento combinado. A bula da betafolitropina diz para não esperar melhora antes de pelo menos 3 a 4 meses.

• O FSH pode ser usado com semaglutida ou tirzepatida?

  Nenhum estudo testou essa combinação, e a bula do Gonal-f afirma que nenhum estudo de interação medicamentosa foi feito. Se você combina tratamentos, informe cada médico que os prescreve sobre todos os medicamentos que usa. A bula observa que a absorção da alfafolitropina é mais lenta com um IMC mais alto.

• O FSH ajuda na recuperação após esteroides ou TRT?

  Não há estudos controlados. A principal série publicada usou hCG mais um entre vários medicamentos adicionais, incluindo FSH em alguns homens, e a maioria voltou a produzir espermatozoides, mas a recuperação não diferiu conforme o medicamento adicional e não houve grupo de comparação sem tratamento.

11. Fontes