O que é a efinopegdutida?

1. Como a efinopegdutida funciona?

O agonismo do receptor de GLP-1 fornece os efeitos sobre o apetite e a glicose da semaglutida. O agonismo do receptor de glucagon acrescenta uma ação no fígado: os receptores de glucagon se concentram nos hepatócitos, onde sua ativação estimula a oxidação de ácidos graxos e reduz a síntese de gordura, diminuindo diretamente a gordura hepática. É por isso que três agonistas duplos de GLP-1/glucagon em desenvolvimento, a pemvidutida, a survodutida e a efinopegdutida, têm cada um uma doença hepática como indicação principal ou importante. A página O que é o glucagon trata do hormônio, e a página O que é MASH, da doença.

A própria efinopegdutida passou por sete estudos patrocinados pela Merck no ClinicalTrials.gov: três estudos de fase 1 (um estudo de doses únicas e múltiplas ascendentes, um estudo em voluntários chineses saudáveis e um estudo em insuficiência hepática), a comparação direta de fase 2a contra a semaglutida, um estudo de fase 2a de esquemas de dosagem que comparou a aplicação semanal com a aplicação a cada duas semanas, um estudo de fase 2a em cirrose compensada e o estudo de fase 2b com biópsia. Com o nome JNJ-64565111, a Janssen já havia registrado vários estudos de fase 1 e dois estudos de fase 2 em obesidade grave, um em pessoas sem diabetes (NCT03486392) e outro em pessoas com diabetes tipo 2 (NCT03586830). Essa é uma trajetória de desenvolvimento normal para um candidato para MASH em fase 2b.

2. A efinopegdutida reduz a gordura hepática mais que a semaglutida?

No único estudo direto, sim, nas doses testadas. O estudo de fase 2a, NCT04944992, randomizou 145 adultos com doença hepática gordurosa não alcoólica para efinopegdutida 10 mg (72) ou semaglutida 1 mg (73), semanalmente, por 24 semanas. O IMC médio inicial era de 34,3 e o teor médio de gordura hepática, de 20,3%; um terço tinha diabetes tipo 2.

Duas ressalvas definem o quanto isso significa. A gordura hepática medida por imagem é um desfecho substituto; os desfechos que levam à aprovação são a resolução da esteato-hepatite e a melhora da fibrose comprovadas por biópsia, que é o que o estudo de fase 2b mede. Além disso, a semaglutida já obteve aprovação acelerada para MASH como Wegovy com base no ESSENCE, com resolução da esteato-hepatite em 62,9% contra 34,3% com placebo em 72 semanas, na dose de 2,4 mg. Ainda não foi demonstrado que a vantagem da efinopegdutida na gordura se traduza em vantagem na histologia.

3. Quais são os efeitos colaterais da efinopegdutida?

Os resultados do estudo de fase 2a publicados no ClinicalTrials.gov (NCT04944992) mostram algum evento adverso em 88,9% do grupo da efinopegdutida (64 de 72) contra 72,6% com semaglutida (53 de 73), e interrupção por eventos adversos em 5,6% (4 de 72) com efinopegdutida contra nenhum com semaglutida. Entre os eventos relatados com incidência de 5% ou mais em qualquer um dos braços, os gastrointestinais mais frequentes foram náusea (27,8% com efinopegdutida vs. 31,5% com semaglutida), diarreia (16,7% vs. 17,8%), constipação (16,7% vs. 5,5%), vômito (16,7% vs. 15,1%), diminuição do apetite (16,7% vs. 15,1%), dor abdominal (12,5% vs. 2,7%) e dor na parte superior do abdome (9,7% vs. 1,4%). O agonismo do glucagon levanta duas questões próprias da classe, a frequência cardíaca e a glicose, e os resultados glicêmicos do estudo no subgrupo com diabetes estão no artigo publicado. O estudo de fase 2b, NCT05877547, registra de forma prospectiva a porcentagem de participantes com eventos adversos e a porcentagem que interrompe o tratamento por causa deles, e será o primeiro conjunto substancial de dados de segurança quando divulgar resultados. O estudo anterior de fase 2 em obesidade da era Janssen com a mesma molécula (como JNJ-64565111) mostrou o padrão de tolerabilidade comum a essa classe de medicamentos: náusea e vômito superaram o placebo e a liraglutida em todas as doses de efinopegdutida, e cerca de 28% dos participantes não completaram 26 semanas de tratamento.

A Merck divulgou em um comunicado à imprensa de junho de 2023, lançado junto com o congresso EASL daquele ano, que a efinopegdutida havia recebido a designação Fast Track da FDA para NASH; o Fast Track permite reuniões mais frequentes com a FDA e a elegibilidade para aprovação acelerada ou revisão prioritária, mas não é em si uma aprovação nem um julgamento sobre segurança ou eficácia.

4. Qual é a situação do estudo de fase 2b?

O estudo de fase 2b, NCT05877547 (número interno da Merck MK-6024-013), começou em 23 de junho de 2023 e incluiu 381 adultos com MASH pré-cirrótica confirmada por biópsia. Os braços são efinopegdutida 4 mg, 7 mg e 10 mg (cada um com um período de titulação; o braço de 4 mg começa com 2 mg por quatro semanas antes da dose-alvo), placebo e semaglutida 2,4 mg (escalonada a partir de 0,25 mg), todos semanais por 52 semanas. O desfecho primário é a porcentagem que atinge a resolução da MASH sem piora da fibrose na semana 52; os desfechos secundários incluem a melhora do estágio da fibrose sem piora da esteato-hepatite e a variação do peso corporal, e o estudo também acompanha as taxas de eventos adversos e de interrupção como desfechos coprimários de segurança. O ClinicalTrials.gov lista o estudo como concluído em 29 de dezembro de 2025, sem resultados publicados até 15 de outubro de 2026.

A Merck tem três estudos menores da efinopegdutida no registro. O NCT06465186 (MK-6024-017) é um estudo de fase 2a em 85 adultos com cirrose compensada por MASH, randomizados para efinopegdutida ou placebo, uma vez por semana por 28 semanas, com escalonamento mensal da dose nos três primeiros meses; começou em 12 de julho de 2024 e foi concluído em 3 de agosto de 2026, sem resultados publicados até 15 de outubro de 2026. O NCT06482112 (MK-6024-016) é um estudo aberto de fase 2a de esquemas de dosagem que randomizou 124 adultos com MASLD para 10 mg semanais, 10 mg a cada duas semanas ou 15 mg a cada duas semanas por 28 semanas, todos alcançados por escalonamento de dose, e mediu a redução relativa da gordura hepática na semana 28; foi concluído em 27 de junho de 2025, com resultados publicados em 1º de junho de 2026. A dosagem semanal teve o melhor desempenho: a gordura hepática caiu 67,8% com 10 mg semanais contra 54,4% com 10 mg a cada duas semanas e 42,1% com 15 mg a cada duas semanas, e o peso corporal caiu 7,5% contra 3,9% e 4,1%. Algum evento adverso ocorreu em 83,3%, 82,1% e 85,7%, e 7,1%, 5,1% e 9,5% interromperam o tratamento por eventos adversos. Não houve braço de placebo nem de semaglutida. O NCT06701305 (MK-6024-015) é um estudo de fase 1 de doses únicas e múltiplas ascendentes em 48 adultos saudáveis com obesidade (IMC 29–38), realizado de junho de 2024 a fevereiro de 2025 para estabelecer a farmacocinética e um marcador de absorção de paracetamol; ele também foi concluído.

Nenhum estudo de fase 3 foi registrado. O quadro público do pipeline da Merck datado de 5 de agosto de 2026 ainda lista a efinopegdutida (MK-6024) na fase 2 para MASH.

5. Por que a efinopegdutida tem três nomes?

O estudo de fase 2 da Janssen em obesidade (474 adultos com IMC de 35–50, sem diabetes, 26 semanas) testou o JNJ-64565111 em 5,0; 7,4 e 10,0 mg, sem escalonamento de dose, contra placebo e liraglutida 3,0 mg aberta. A perda de peso ajustada pelo placebo foi dependente da dose: 6,8% com 5,0 mg, 8,1% com 7,4 mg e 10,0% com a dose de 10,0 mg, contra 5,8% com liraglutida. Náusea e vômito foram mais frequentes em todos os braços de JNJ-64565111 do que com placebo ou liraglutida, e apenas 343 de 474 participantes (72,4%) completaram o tratamento. A Janssen devolveu a molécula à Hanmi em 2019.

A Merck licenciou a molécula em agosto de 2020 em um acordo de US$ 10 milhões antecipados e até US$ 860 milhões em marcos de desenvolvimento, regulatórios e comerciais, mais royalties de dois dígitos sobre qualquer produto aprovado; a Merck ficou com os direitos globais exclusivos, enquanto a Hanmi manteve uma opção de comercialização na Coreia. A decisão da Merck de licenciar novamente a molécula para MASH reflete a aposta de que o agonismo do glucagon vale mais no fígado do que na balança. Os três nomes se referem à mesma molécula, e o ClinicalTrials.gov os lista juntos.

6. Como a efinopegdutida se compara aos outros agonistas focados no fígado?

As páginas da pemvidutida e da survodutida tratam das outras duas. Em um registro, um medicamento experimental é anotado como qualquer outro: produto, data, miligramas e local de aplicação. Como funciona o acompanhamento de GLP-1 explica o que você deve registrar.

7. Perguntas frequentes sobre a efinopegdutida

• Para que serve a efinopegdutida?

  Para nada ainda; ela é experimental. A Merck a desenvolve para MASH, a doença hepática antes chamada de NASH, na qual um estudo de 24 semanas reduziu a gordura hepática em 72,7% e o peso corporal em 8,5%. Os donos anteriores a testaram em obesidade e diabetes tipo 2 antes de a Merck redirecioná-la para o fígado.

• A efinopegdutida é melhor que a semaglutida?

  Na gordura hepática em 24 semanas, sim, em um estudo de fase 2a: redução relativa de 72,7% contra 42,3% com semaglutida 1 mg. No peso, as duas foram semelhantes, 8,5% contra 7,1%. Esse estudo usou uma dose de semaglutida para diabetes e mediu a gordura hepática por exame de imagem, não pelos desfechos de biópsia que decidem uma aprovação. Desde então, a semaglutida 2,4 mg obteve aprovação para MASH como Wegovy; o estudo com biópsia da efinopegdutida ainda não divulgou resultados.

• Quais são os efeitos colaterais da efinopegdutida?

  Nos resultados publicados do estudo de fase 2a, algum evento adverso ocorreu em 88,9% com efinopegdutida contra 72,6% com semaglutida, e 5,6% interromperam o tratamento por eventos adversos com efinopegdutida, contra ninguém com semaglutida. Entre os eventos relatados com incidência de 5% ou mais em qualquer um dos braços, os gastrointestinais mais frequentes foram náusea (27,8% vs. 31,5%), diarreia (16,7% vs. 17,8%), constipação (16,7% vs. 5,5%), vômito (16,7% vs. 15,1%), diminuição do apetite (16,7% vs. 15,1%), dor abdominal (12,5% vs. 2,7%) e dor na parte superior do abdome (9,7% vs. 1,4%). O estudo de fase 2b registra as taxas de eventos adversos e de interrupção como desfechos, mas não publicou resultados.

• Por que a efinopegdutida tem três nomes?

  A Hanmi Pharmaceutical a descobriu como HM12525A e a licenciou para a Janssen, que a chamou de JNJ-64565111, a testou em obesidade e diabetes e depois a devolveu. A Merck a licenciou em 2020 como MK-6024 e lhe deu o nome de efinopegdutida. Os três nomes se referem à mesma molécula.

• A efinopegdutida está aprovada?

  Não. A fase 2b está concluída, mas sem resultados divulgados, e nenhum estudo de fase 3 foi registrado. O quadro público do pipeline da Merck datado de 5 de agosto de 2026 lista a efinopegdutida (MK-6024) na fase 2 para MASH.

• Quanto a Merck pagou pela licença da efinopegdutida?

  US$ 10 milhões antecipados, mais até US$ 860 milhões em pagamentos por marcos e royalties de dois dígitos, segundo o acordo de agosto de 2020 com a Hanmi Pharmaceutical (termos completos acima). A Merck obteve os direitos globais exclusivos; a Hanmi manteve uma opção de comercialização na Coreia.

• A efinopegdutida tem a designação Fast Track da FDA?

  Sim, para NASH, divulgada pela Merck em junho de 2023. O Fast Track agiliza as interações com a FDA e abre caminho para aprovação acelerada ou revisão prioritária; não é uma aprovação e não significa que o medicamento funcione ou seja seguro.

8. Fontes