O que é o Adlyxin?

1. Para que o Adlyxin era aprovado?

Uma única indicação: melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2, junto com dieta e exercícios. O Guia de Medicação (Medication Guide) acrescentava que ele não era indicado para diabetes tipo 1 e não havia sido estudado em crianças. Ele nunca teve indicação para perda de peso nem indicação cardiovascular: no GetGoal-Mono, o estudo de monoterapia de 12 semanas, o peso caiu 1,9 kg com o Adlyxin contra 2,0 kg com placebo, sem diferença significativa, e no estudo de comparação direta GetGoal-X ele produziu menos perda de peso que a exenatida (de 94,5 para 91,7 kg contra de 96,7 para 92,9 kg). Ao contrário dos medicamentos semanais aprovados depois dele, seu estudo de desfechos não encontrou nenhum benefício cardiovascular a acrescentar. Quem procura hoje um GLP-1 para perda de peso deve olhar para a semaglutida ou a tirzepatida.

A bula também dizia que o Adlyxin não havia sido estudado em pacientes com gastroparesia e não era recomendado para eles, e que outras terapias antidiabéticas deveriam ser consideradas para qualquer pessoa com histórico de pancreatite.

Do ponto de vista do mecanismo, a lixisenatida é um agonista do receptor de GLP-1: aumenta a liberação de insulina dependente de glicose, reduz a secreção de glucagon e retarda o esvaziamento gástrico. Em um estudo de farmacologia, uma dose de 20 mcg reduziu a AUC da glicemia pós-prandial ao longo de 300 minutos em 387 mg·h/dL em relação ao placebo após uma refeição padronizada, um efeito mais forte na primeira refeição do dia e mais fraco nas refeições seguintes, que é a razão farmacológica pela qual a dose era vinculada a essa primeira refeição. Com 1,5 vez a dose recomendada, ela não prolongou o intervalo QTc em grau clinicamente relevante, e nenhum aumento da frequência cardíaca foi observado nos estudos controlados por placebo.

2. Qual era a dosagem do Adlyxin?

Cada caneta continha 14 doses. A regra da refeição da manhã decorre da meia-vida: como o medicamento é eliminado em poucas horas, aplicá-lo antes da primeira refeição do dia colocava seu pico no momento da elevação da glicose. Uma dose esquecida era aplicada na hora anterior à próxima refeição, nunca dobrada. Os locais de aplicação eram o abdome, a coxa ou a parte superior do braço, alternados a cada dose. A bula exigia treinamento com uma aplicação de prática antes do primeiro uso e uma verificação visual a cada vez: a solução tinha de estar límpida e incolor, e devia ser descartada se estivesse turva ou com partículas.

O armazenamento acompanhava a vida da caneta em duas etapas. Antes do primeiro uso, as duas canetas ficavam na geladeira entre 36 °F e 46 °F (2 °C a 8 °C), nunca congeladas, mantidas na embalagem original para protegê-las da luz. Após a primeira aplicação, a mesma caneta podia ficar em temperatura ambiente até 86 °F (30 °C), com a tampa recolocada após cada uso, mas tinha de ser descartada 14 dias após essa primeira dose, independentemente das doses que restassem nela.

3. O que mostraram os estudos do Adlyxin?

No programa GetGoal, a lixisenatida reduziu a HbA1c em relação ao placebo em cinco seções de eficácia distintas — isolada, associada à metformina, associada a uma sulfonilureia, associada à pioglitazona ou associada à insulina basal —, cada uma conduzida com e sem um segundo medicamento oral. No GetGoal-Mono, o estudo de monoterapia de 12 semanas, a diferença da média de mínimos quadrados da HbA1c ajustada pelo placebo foi de 0,54 a 0,66 ponto percentual, dependendo do esquema de titulação. O número que definiu o medicamento veio do ELIXA, seu estudo de desfechos cardiovasculares: 6.068 adultos com diabetes tipo 2 e síndrome coronariana aguda recente, mediana de acompanhamento de 25 meses, eventos cardiovasculares maiores em 13,4% com lixisenatida contra 13,2% com placebo, razão de risco (hazard ratio) de 1,02.

Isso estabeleceu em 2015 a segurança cardiovascular da classe GLP-1; as reduções vieram no ano seguinte, com a liraglutida e a semaglutida. A aprovação da FDA em 2016 se baseou no programa GetGoal, 13 estudos com mais de 5.000 adultos no mundo todo, mais o achado de segurança do ELIXA. A página da lixisenatida traz os detalhes dos estudos.

4. Quais eram os efeitos colaterais?

Não havia advertência em destaque nem contraindicação por carcinoma medular de tireoide, ao contrário de Victoza, Ozempic, Trulicity e Mounjaro. Ainda assim, a seção de carcinogenicidade (13.1) da bula relata achados em roedores: aumentos estatisticamente significativos de adenomas de células C da tireoide em camundongos e ratos, e um aumento numérico de carcinomas de células C em ratos. Aplicavam-se as advertências da classe sobre pancreatite, hipoglicemia com insulina ou sulfonilureia, lesão renal aguda por desidratação e hipersensibilidade. No conjunto dos estudos clínicos, houve 21 casos de pancreatite entre pacientes com Adlyxin contra 14 com os comparadores, uma incidência de 21 contra 17 por 10.000 pacientes-ano; alguns desses pacientes tinham fatores de risco como cálculos biliares prévios ou consumo de álcool. No ELIXA, a colelitíase ocorreu em 0,4% com Adlyxin contra 0,2% com placebo, e a colecistite aguda em 0,3% contra 0,2%.

5. Quem podia e quem não podia usá-lo?

O Adlyxin retardava o esvaziamento gástrico, o que atrasava a absorção de outros medicamentos orais tomados por volta do mesmo horário. A bula trazia duas regras concretas: anticoncepcionais orais tinham de ser tomados pelo menos 1 hora antes de uma aplicação do Adlyxin ou pelo menos 11 horas depois, e medicamentos que dependem de uma concentração limiar para funcionar, como antibióticos, tinham de ser tomados pelo menos 1 hora antes da dose do Adlyxin.

A segurança e a eficácia nunca foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Na gravidez, estudos em animais com exposições altas mostraram defeitos fetais esqueléticos e viscerais, por isso a bula permitia o uso apenas se o benefício superasse o risco. Não era necessário ajustar a dose na insuficiência renal leve (eGFR de 60 a 89) nem na moderada (eGFR de 30 a menos de 60), embora um monitoramento mais rigoroso fosse recomendado em ambas; o Adlyxin não era recomendado na doença renal em estágio terminal. A bula não tinha uma seção específica de dosagem para insuficiência hepática. Nos estudos clínicos, 1.837 pacientes (25%) tinham 65 anos ou mais e 288 (4%) tinham 75 anos ou mais; a bula não encontrou diferença geral de segurança ou eficácia por idade, embora observasse que não se podia descartar uma sensibilidade individual maior.

6. O que substituiu o Adlyxin?

Não existe um sucessor equivalente nem conversão entre os microgramas do Adlyxin e os miligramas de qualquer outro produto. O motivo pelo qual o Adlyxin perdeu é o motivo pelo qual esses medicamentos venceram: uma molécula ativa por horas não consegue competir com uma ativa por uma semana em glicemia de jejum, peso ou desfechos. Seu nicho remanescente, no Soliqua, é o único lugar em que um agonista de ação curta tem uma função própria. Para um registro, uma entrada antiga de Adlyxin consiste em produto, data, microgramas, local de aplicação e a refeição que ela antecedeu. Como funciona o acompanhamento de GLP-1 explica o que registrar.

7. Perguntas frequentes sobre o Adlyxin

• O Adlyxin causava perda de peso?

  Ele nunca foi aprovado para perda de peso, e a bula não traz nenhuma indicação para perda de peso. Nos estudos, a variação de peso foi modesta: no estudo de monoterapia GetGoal-Mono, o peso caiu 1,9 kg com o Adlyxin contra 2,0 kg com placebo, sem diferença significativa. No estudo de comparação direta GetGoal-X, o Adlyxin produziu menos perda de peso que a exenatida (de 94,5 para 91,7 kg contra de 96,7 para 92,9 kg). Quem busca perda de peso hoje deve ver [semaglutida](/what-is-semaglutide) ou [tirzepatida](/what-is-tirzepatide), ambas aprovadas para isso.

• Quais eram os efeitos colaterais do Adlyxin?

  Principalmente gastrointestinais: náusea em 25% contra 6% com placebo, vômitos em 10% contra 2%, além de dor de cabeça, diarreia e tontura em taxas menores. Não havia advertência em destaque sobre células C da tireoide nem contraindicação por carcinoma medular de tireoide, embora a seção de carcinogenicidade da bula relate aumento de adenomas de células C da tireoide em camundongos e ratos, e um aumento numérico de carcinomas em ratos. Pancreatite, hipoglicemia com insulina ou sulfonilureia e lesão renal por desidratação também constavam como riscos na bula.

• Por que o Adlyxin foi descontinuado?

  A Sanofi anunciou a descontinuação nos EUA por razões comerciais, com efeito a partir de 1º de janeiro de 2023, e a data de fim de comercialização no registro do DailyMed é 30 de setembro de 2023. O medicamento foi superado pelos agonistas de GLP-1 semanais, que reduzem mais a HbA1c e o peso e, ao contrário do Adlyxin, mostraram benefício cardiovascular. A marca europeia Lyxumia foi retirada em dezembro de 2025.

• Qual era a dose do Adlyxin?

  10 mcg uma vez ao dia durante 14 dias, depois 20 mcg uma vez ao dia, aplicados sob a pele nos 60 minutos anteriores à primeira refeição do dia. Uma dose esquecida era aplicada na hora anterior à próxima refeição, nunca dobrada.

• O que substituiu o Adlyxin?

  Nada idêntico. A lixisenatida continua dentro do Soliqua 100/33, uma caneta de proporção fixa com insulina glargina, para quem também precisa de insulina basal. Quem usava apenas o Adlyxin geralmente foi transferido pelo médico para um agonista de GLP-1 semanal, como Ozempic, Trulicity ou Mounjaro, cada um começando pela sua própria dose inicial.

• O Adlyxin é o mesmo que o Soliqua?

  Não. O Adlyxin era apenas lixisenatida. O Soliqua 100/33 combina insulina glargina e lixisenatida em uma só caneta, com 15 a 60 unidades de insulina junto com 5 a 20 mcg de lixisenatida. A dose de lixisenatida no Soliqua é definida pela dose de insulina, não escolhida separadamente.

• Como a caneta do Adlyxin era armazenada?

  Antes do primeiro uso, na geladeira entre 36 °F e 46 °F (2 °C a 8 °C), nunca congelada, mantida na embalagem original e protegida da luz. Após a primeira aplicação, a mesma caneta podia ficar em temperatura ambiente até 86 °F (30 °C), com a tampa recolocada após cada uso, e tinha de ser descartada 14 dias após esse primeiro uso, mesmo que ainda restassem doses.

• O Adlyxin interagia com outros medicamentos?

  Ele retardava o esvaziamento gástrico, o que podia atrasar a absorção de medicamentos orais. A bula orientava tomar anticoncepcionais orais pelo menos 1 hora antes de uma aplicação do Adlyxin ou pelo menos 11 horas depois, e tomar antibióticos ou outros medicamentos que dependem de uma concentração limiar pelo menos 1 hora antes da dose do Adlyxin.

• O Adlyxin podia ser usado na gravidez, em crianças ou na doença renal?

  A segurança e a eficácia nunca foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Estudos em animais mostraram risco fetal em exposições altas, por isso a bula dizia para usá-lo na gravidez apenas se o benefício justificasse o risco. Não era necessário ajustar a dose na insuficiência renal leve ou moderada (eGFR de até 30 mL/min/1.73 m2), mas o uso não era recomendado na doença renal em estágio terminal.

8. Fontes