O que é a lonapegsomatropina?

1. Como funciona um pró-fármaco de hormônio do crescimento?

Um pró-fármaco é uma molécula que só se torna ativa depois que o organismo a transforma. Aqui, uma molécula de somatropina de 22 kDa é unida por um ligante a quatro cadeias de metoxi-PEG de 10 kDa, formando um conjugado de 63 kDa (bula da FDA). O carreador volumoso retarda a eliminação pelo organismo, de modo que uma única injeção pode cobrir uma semana.

O ligante é a parte TransCon do desenho. Segundo a revisão de 2017 dos desenvolvedores, ele se rompe sozinho no pH e na temperatura normais do corpo, um processo chamado auto-hidrólise, sem precisar de enzimas. Cada rompimento libera uma molécula de somatropina idêntica ao hormônio das injeções diárias, enquanto o carreador vazio é eliminado pelos rins.

Isso a diferencia dos produtos de GH de ação prolongada que alteram o próprio hormônio. A somapacitana (Sogroya), por exemplo, é um análogo de GH com a substituição de um aminoácido, mais uma cadeia lateral que se liga à albumina, uma proteína comum do sangue (bula do Sogroya). Com a lonapegsomatropina, a molécula que age nos receptores de GH é a somatropina nativa.

Depois de liberado, o hormônio se comporta como qualquer somatropina. Ele age diretamente nos tecidos, por exemplo aumentando a quebra de gordura e a liberação de glicose pelo fígado, e indiretamente ao elevar o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), que impulsiona o crescimento ósseo nas crianças (bula da FDA).

2. Quanto tempo dura e como é a curva semanal?

A dose semanal produz uma subida e uma descida a cada intervalo de sete dias, em vez de picos diários. No estado de equilíbrio (steady state), a bula informa os valores abaixo; os números pediátricos são médias observadas e os de adultos são estimativas de modelo (bula da FDA).

Alguns pontos práticos decorrem da bula:

• Meia-vida. Em crianças, o pró-fármaco teve meia-vida média de 30,7 horas, com grande variação (±12,7 h). A somatropina liberada teve meia-vida aparente de cerca de 25 horas.
• Sem acúmulo. Doses semanais repetidas não levaram a acúmulo significativo do pró-fármaco nem da somatropina livre.
• Momento do IGF-1. O IGF-1 atinge o pico cerca de 2 dias após uma injeção, e o nível que melhor representa a média semanal ocorre cerca de 4,5 dias depois.
• Dose e IGF-1 em adultos. Cada mudança de 1 mg/semana na dose altera o escore de desvio-padrão (SDS, o quanto um valor se afasta da média para idade e sexo) do IGF-1 médio semanal em cerca de 0,7.
• Insuficiência de órgãos. Não foram feitos estudos em pessoas com insuficiência renal ou hepática.

Os primeiros dados em humanos vieram de um estudo de primeira administração em humanos com 44 homens saudáveis que receberam uma dose de lonapegsomatropina, somatropina diária ou placebo. Os picos de GH e a exposição ao IGF-1 foram comparáveis aos de doses equivalentes de GH diário e aumentaram proporcionalmente à dose. Um visualizador de meia-vida pode esboçar uma curva de decaimento, mas não reproduz essa liberação e eliminação em duas etapas; por isso, os valores medidos na bula são a melhor referência.

3. O que mostraram os estudos em crianças?

O estudo heiGHt, o estudo pivotal, incluiu 161 crianças pré-púberes com DGH que nunca haviam recebido GH. Elas foram randomizadas na proporção 2:1 para lonapegsomatropina semanal ou somatropina diária, ambas com um total de 0,24 mg/kg por semana, durante 52 semanas. O estudo foi aberto e conduzido em 73 centros de 15 países.

O produto semanal foi não inferior e, na velocidade de crescimento, estatisticamente superior. A idade óssea avançou em ritmo semelhante, e os eventos adversos e a formação de anticorpos foram comparáveis entre os grupos. Vários autores eram funcionários do fabricante.

Estudos anteriores e posteriores completam o quadro:

Os estudos de extensão não tinham grupo de comparação. Eles mostram que os ganhos de crescimento se mantiveram ao longo dos anos, não que o produto semanal supere o GH diário nesse período.

4. O que o estudo em adultos mostrou sobre gordura e massa magra?

A indicação para adultos se baseia no foresiGHt, que randomizou 259 adultos com DGH em partes iguais para lonapegsomatropina semanal, placebo semanal (ambos duplo-cegos) ou somatropina diária aberta, com 38 semanas de acompanhamento. O desfecho primário foi o quanto o percentual de gordura do tronco mudou na DXA, um exame de composição corporal por raios X de baixa dose.

No braço de somatropina diária, a gordura do tronco caiu 3,1 pontos e o SDS médio de IGF-1 terminou em 0,49. A bula da FDA observa que não houve comparação estatística formal entre os braços semanal e diário; portanto, o estudo não permite dizer qual funciona melhor para a composição corporal.

Na extensão aberta de 52 semanas, 220 participantes (88,7%) continuaram com o medicamento semanal. As mudanças na composição corporal se mantiveram por até 90 semanas, e 5,1% tiveram reações no local de aplicação. Um estudo de fase 2 menor, com 37 adultos, já havia encontrado exposição a GH e IGF-1 semelhante à do GH diário ao longo de 4 semanas, sem anticorpos anti-GH.

Isso importa para a perda muscular com um GLP-1?

Quem usa semaglutida ou tirzepatida costuma perguntar sobre a massa magra durante a perda de peso com GLP-1. O ganho de 1,7 kg de massa magra citado acima foi medido em adultos cujo organismo não tinha hormônio do crescimento. Ele não mostra o que o medicamento faria em alguém com níveis normais de GH, e nenhum estudo testou a lonapegsomatropina junto com um medicamento GLP-1.

5. Para quem o Skytrofa é aprovado e como é a dosagem?

A bula norte-americana abrange crianças com falha de crescimento por secreção insuficiente de GH que tenham pelo menos 1 ano de idade e pesem pelo menos 11,5 kg, e adultos com DGH que precisem de reposição (bula da FDA). Ele não é indicado para falha de crescimento causada por síndrome de Prader-Willi confirmada geneticamente. A bula pede um exame oftalmológico antes do início para descartar inchaço do disco óptico.

Na Europa, a EMA autorizou o medicamento em janeiro de 2022, primeiro com o nome Lonapegsomatropin Ascendis Pharma e depois como Skytrofa. A indicação aprovada é a falha de crescimento por DGH em crianças e adolescentes de 3 a 18 anos.

As doses iniciais da bula estão abaixo. Elas são mostradas apenas como referência; as doses reais são definidas e ajustadas por quem prescreve.

O estrogênio oral reduz a resposta do IGF-1 ao GH, e é por isso que esses adultos começam com doses mais altas. Para quem está passando do GH diário, a bula determina pelo menos 8 horas após a última injeção diária antes da primeira dose semanal; vindo de outro produto de GH semanal, pelo menos 7 dias. O produto é apresentado em 14 concentrações de cartucho, de 0,7 a 13,3 mg de equivalente de somatropina.

6. Quais são os efeitos colaterais e os riscos?

Não há advertência em destaque (boxed warning). As advertências são as comuns a todos os produtos de somatropina, mais a lipoatrofia (perda de gordura sob a pele) por aplicar repetidamente no mesmo local (bula da FDA).

Também surgiram alterações laboratoriais. As crianças tiveram mais chance do que com GH diário de passar a ter fosfato alto (44,2% vs 30,2%) ou fosfatase alcalina alta (19,2% vs 9,4%), e os adultos tiveram fosfatase alcalina alta em 14% vs 6% com placebo.

Glicose no sangue após uma dose semanal

O GH reduz a sensibilidade à insulina e pode revelar uma tolerância à glicose diminuída ou diabetes tipo 2; por isso, a bula pede monitoramento da glicose em todos. Dois relatos de caso pediátricos apontam para os dias logo após uma injeção. Uma criança de 12 anos com obesidade e pré-diabetes teve glicose no sangue de 500 mg/dL um dia após a primeira injeção e precisou de insulina por um curto período (Alkhatib e colaboradores). Uma criança de 13 anos com obesidade e hipopituitarismo, sem problemas prévios de glicose, desenvolveu cetoacidose diabética dois dias após uma primeira dose, que se resolveu depois que o GH foi suspenso (Mustafa e colaboradores). Casos isolados não permitem estimar uma frequência.

Outras advertências e contraindicações da bula

• Doença crítica. A somatropina em doses farmacológicas aumentou a mortalidade após cirurgia cardíaca aberta ou abdominal, politraumatismo ou insuficiência respiratória aguda; doença crítica aguda é uma contraindicação.
• Tumores. Câncer ativo é uma contraindicação. Sobreviventes de câncer na infância que receberam radioterapia na cabeça têm risco maior de um segundo tumor, principalmente meningiomas.
• Pressão dentro do crânio. A hipertensão intracraniana, com dor de cabeça, alterações na visão e vômitos, costuma surgir em até 8 semanas e se reverte quando o tratamento é interrompido.
• Líquidos e articulações. Inchaço, dores articulares e musculares e síndrome do túnel do carpo costumam ser passageiros e dependem da dose.
• Eixos hormonais. O GH pode baixar o cortisol, desmascarar um hipoadrenalismo central e causar ou agravar um hipotireoidismo central.
• Crianças. Epifisiólise da cabeça do fêmur (uma lesão da placa de crescimento do quadril), escoliose progressiva e pancreatite; em crianças com síndrome de Prader-Willi, foram relatadas mortes súbitas com somatropina quando havia obesidade grave ou problemas respiratórios.
• Outras contraindicações. Placas de crescimento fechadas em crianças, retinopatia diabética proliferativa ativa ou não proliferativa grave e hipersensibilidade ao medicamento ou a seus componentes.

Anticorpos e o carreador de PEG

Nos estudos de fase 3, anticorpos de ligação apareceram em 6,3% de 304 crianças e 5,7% de 247 adultos; nenhum neutralizou o medicamento nem foi associado a efeitos colaterais ou a uma resposta reduzida (bula da FDA). A revisão dos desenvolvedores observa que, em estudos com animais, doses repetidas de proteínas peguiladas às vezes produziram vacúolos, pequenos espaços cheios de líquido, em células fagocíticas e em células dos túbulos renais, sem disfunção de órgãos associada. Esses são dados em animais, e não foram feitos estudos de carcinogenicidade da lonapegsomatropina.

Não há dados de gestação em humanos para este produto. A bula observa que décadas de dados sobre a somatropina não identificaram aumento de malformações congênitas ou abortos espontâneos associado ao medicamento, e que não há dados sobre a passagem para o leite materno.

7. O que interage com a lonapegsomatropina?

A seção de interações da bula lista o seguinte (bula da FDA):

Os medicamentos GLP-1 usados para diabetes entram no grupo dos que baixam a glicose, mas nenhum estudo avaliou a lonapegsomatropina junto com semaglutida, tirzepatida ou outros medicamentos incretínicos. Quem usa os dois precisaria que seus médicos prescritores coordenassem o monitoramento da glicose.

8. É legal, e é proibida no esporte?

Nos EUA, o Skytrofa é um medicamento biológico sob prescrição, e sua bula afirma que a somatropina não é uma substância controlada. Uma lei federal separada, que define o hormônio do crescimento humano de forma a incluir a somatropina e seus análogos, criminaliza sua distribuição consciente, exceto para um uso autorizado pela FDA e prescrito por um médico. As penas chegam a 5 anos de prisão, ou 10 se houver um menor envolvido (21 U.S.C. 333).

A Lista Proibida 2026 da WADA proíbe o hormônio do crescimento, seus análogos e fragmentos o tempo todo, classificando-os como substâncias não especificadas. Ela cita a lonapegsomatropina pelo nome, junto com os outros produtos semanais somapacitana e somatrogona.

Fora da DGH, a única exposição em humanos é o estudo de primeira administração em humanos, com dose única, em homens saudáveis. Não há evidência de estudos sobre composição corporal, desempenho ou envelhecimento em pessoas com níveis normais de GH.

9. O que pode ser medido ou registrado em um esquema semanal?

Como o medicamento segue um ciclo semanal, o momento de cada medição em relação à última injeção afeta a forma como ela é interpretada. A lista de monitoramento da bula traz os principais pontos de controle (bula da FDA):

Um registro que inclua o dia e o local da injeção facilita a interpretação desses resultados. Anotar a data e o horário de cada dose permite que o médico veja se uma coleta de IGF-1 caiu na janela de 4–5 dias, se uma glicose alta apareceu nos primeiros dias após uma dose e se um mesmo local de aplicação está sendo usado em excesso, o que importa para a lipoatrofia.

Para quem também usa um medicamento GLP-1, manter os dois esquemas, as leituras de glicose, o inchaço e o peso em um único registro de tratamento ajuda a equipe que prescreve a separar os efeitos de cada medicamento. Um registro pode mostrar momentos e padrões; ele não pode estabelecer qual medicamento causou uma mudança.

10. Perguntas frequentes sobre a lonapegsomatropina

• A lonapegsomatropina é o mesmo que HGH?

  Ela fornece o mesmo hormônio. A molécula injetada é somatropina ligada a um carreador de polietilenoglicol, e o hormônio liberado sob a pele é somatropina de 22 kDa não modificada, idêntica ao GH dos produtos diários.

• Quanto tempo a lonapegsomatropina fica no organismo?

  A bula da FDA informa uma meia-vida média de cerca de 30,7 horas para o pró-fármaco em crianças e uma meia-vida aparente de cerca de 25 horas para a somatropina liberada. Com a dose semanal, a bula não encontrou acúmulo relevante de nenhum dos dois de uma dose para a seguinte.

• Quais são os efeitos colaterais do Skytrofa?

  No estudo pediátrico, infecções virais, febre, tosse, náuseas e vômitos, sangramentos como os do nariz e dor nas articulações foram mais frequentes do que com GH diário. Em adultos, inchaço e hipotireoidismo central foram mais frequentes do que com placebo. Os alertas da classe incluem glicose alta no sangue, aumento da pressão dentro do crânio e retenção de líquidos.

• A lonapegsomatropina é legal?

  Nos EUA, é um medicamento biológico vendido sob prescrição, e a bula afirma que a somatropina não é uma substância controlada. Por uma lei federal separada, distribuir conscientemente hormônio do crescimento humano ou seus análogos fora de um uso autorizado pela FDA e prescrito por um médico é crime.

• A lonapegsomatropina pode ser usada com semaglutida?

  Nenhum estudo testou a combinação. A bula diz que o GH reduz a sensibilidade à insulina e que as doses de insulina e de outros medicamentos que baixam a glicose podem precisar de ajuste; por isso, qualquer combinação é uma decisão dos médicos que prescrevem.

• O Skytrofa aumenta a massa muscular em adultos saudáveis?

  Não há evidência em nenhum sentido. O ganho de massa magra no estudo foresiGHt veio da reposição de um hormônio ausente em adultos com deficiência de GH. Nenhum estudo administrou lonapegsomatropina a pessoas com níveis normais de GH, além de doses únicas no estudo de primeira administração em humanos.

• A lonapegsomatropina é proibida no esporte?

  Sim. A Lista Proibida 2026 da WADA proíbe o hormônio do crescimento e seus análogos o tempo todo e cita a lonapegsomatropina como exemplo.

• Qual é a diferença entre Skytrofa e Sogroya?

  O Skytrofa libera somatropina não modificada a partir de um carreador que se desprende. O Sogroya (somapacitana) é, em si, uma molécula de GH modificada, com a troca de um aminoácido e uma cadeia lateral acoplada que se liga à albumina no sangue.

11. Fontes