Qu’est-ce que le lonapegsomatropine ?

1. Comment fonctionne une prodrogue de l’hormone de croissance ?

Une prodrogue est une molécule qui ne devient active qu’après avoir été transformée par l’organisme. Ici, une molécule de somatropine de 22 kDa est reliée par un lieur (linker) à quatre chaînes de méthoxy-PEG de 10 kDa, ce qui donne un conjugué de 63 kDa (notice de la FDA). Ce vecteur volumineux ralentit l’élimination, si bien qu’une seule injection peut couvrir une semaine.

Le lieur constitue la partie TransCon de la conception. Selon la revue publiée en 2017 par les développeurs, il se rompt spontanément au pH et à la température normaux de l’organisme, un processus appelé autohydrolyse, sans nécessiter d’enzymes. Chaque rupture libère une molécule de somatropine identique à l’hormone des injections quotidiennes, tandis que le vecteur vide est éliminé par les reins.

C’est ce qui le distingue des produits de GH à action prolongée qui modifient l’hormone elle-même. Le somapacitan (Sogroya), par exemple, est un analogue de la GH comportant une substitution d’acide aminé et une chaîne latérale qui se fixe à l’albumine, une protéine sanguine courante (notice de Sogroya). Avec le lonapegsomatropine, la molécule qui agit sur les récepteurs de la GH est de la somatropine native.

Une fois libérée, l’hormone se comporte comme n’importe quelle somatropine. Elle agit directement sur les tissus, par exemple en augmentant la dégradation des graisses et la production de glucose par le foie, et indirectement en augmentant l’insulin-like growth factor-1 (IGF-1), qui stimule la croissance osseuse chez l’enfant (notice de la FDA).

2. Combien de temps agit-il, et à quoi ressemble la courbe hebdomadaire ?

L’administration hebdomadaire produit une montée puis une baisse sur chaque intervalle de sept jours, plutôt que des pics quotidiens. À l’état d’équilibre, la notice rapporte les valeurs suivantes ; les chiffres pédiatriques sont des moyennes observées et les chiffres adultes des estimations issues de modèles (notice de la FDA).

Plusieurs points pratiques découlent de la notice :

• Demi-vie. Chez l’enfant, la prodrogue avait une demi-vie moyenne de 30,7 heures, avec une forte variabilité (±12,7 h). La somatropine libérée avait une demi-vie apparente d’environ 25 heures.
• Pas d’accumulation. Les doses hebdomadaires répétées n’ont pas entraîné d’accumulation significative de la prodrogue ni de la somatropine libre.
• Timing de l’IGF-1. L’IGF-1 atteint son pic environ 2 jours après une injection, et le taux le plus représentatif de la moyenne hebdomadaire se situe environ 4,5 jours après celle-ci.
• Dose et IGF-1 chez l’adulte. Chaque modification de dose de 1 mg/semaine fait varier d’environ 0,7 le score de déviation standard (SDS, l’écart d’une valeur par rapport à la moyenne pour l’âge et le sexe) de l’IGF-1 moyen hebdomadaire.
• Insuffisance d’organe. Aucune étude n’a été menée chez des personnes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.

Les premières données humaines proviennent d’un essai de première administration chez l’humain mené chez 44 hommes en bonne santé ayant reçu une dose unique de lonapegsomatropine, de somatropine quotidienne ou de placebo. Les pics de GH et l’exposition à l’IGF-1 étaient comparables à ceux de doses équivalentes de GH quotidienne et augmentaient proportionnellement à la dose. Un visualiseur de demi-vie peut esquisser une courbe de décroissance, mais il ne reproduira pas cette libération et cette élimination en deux étapes ; les valeurs mesurées de la notice restent donc la meilleure référence.

3. Qu’ont montré les essais chez l’enfant ?

L’essai pivot heiGHt a inclus 161 enfants prépubères présentant un DGH et n’ayant jamais reçu de GH. Ils ont été randomisés selon un rapport 2:1 entre le lonapegsomatropine hebdomadaire et la somatropine quotidienne, toutes deux à une dose totale de 0,24 mg/kg par semaine, pendant 52 semaines. L’étude était menée en ouvert, dans 73 centres de 15 pays.

Le produit hebdomadaire s’est montré non inférieur et, sur la vitesse de croissance, statistiquement supérieur. L’âge osseux a progressé à un rythme similaire, et les événements indésirables et la formation d’anticorps étaient comparables entre les groupes. Plusieurs auteurs étaient salariés du fabricant.

Des études antérieures et ultérieures complètent le tableau :

Les études d’extension n’avaient pas de groupe de comparaison. Elles montrent que les gains de croissance se sont maintenus sur plusieurs années, et non que le produit hebdomadaire fait mieux que la GH quotidienne sur cette période.

4. Qu’a montré l’essai chez l’adulte sur la masse grasse et la masse maigre ?

L’indication adulte repose sur foresiGHt, qui a randomisé à parts égales 259 adultes avec DGH entre le lonapegsomatropine hebdomadaire, un placebo hebdomadaire (tous deux en double aveugle) ou la somatropine quotidienne en ouvert, avec 38 semaines de suivi. Son critère principal était la variation du pourcentage de graisse du tronc mesurée par DXA, un examen de composition corporelle par rayons X à faible dose.

Dans le bras somatropine quotidienne, la graisse du tronc a diminué de 3,1 points et le SDS moyen de l’IGF-1 a terminé à 0,49. La notice de la FDA précise qu’il n’y a eu aucune comparaison statistique formelle entre les bras hebdomadaire et quotidien ; l’essai ne permet donc pas de dire lequel est le plus efficace sur la composition corporelle.

Dans l’extension en ouvert de 52 semaines, 220 participants (88,7 %) ont poursuivi le traitement hebdomadaire. Les modifications de la composition corporelle se sont maintenues jusqu’à 90 semaines, et 5,1 % ont présenté des réactions au site d’injection. Une étude de phase 2 plus petite chez 37 adultes avait auparavant observé une exposition à la GH et à l’IGF-1 similaire à celle de la GH quotidienne sur 4 semaines, sans anticorps anti-GH.

Est-ce pertinent pour la perte musculaire sous GLP-1 ?

Les lecteurs sous sémaglutide ou tirzépatide s’interrogent souvent sur la masse maigre pendant la perte de poids sous GLP-1. Le gain de 1,7 kg de masse maigre mentionné ci-dessus a été mesuré chez des adultes dont l’organisme manquait d’hormone de croissance. Il ne montre pas ce que le médicament produirait chez une personne ayant des taux de GH normaux, et aucune étude n’a testé le lonapegsomatropine associé à un médicament GLP-1 (peptide-1 apparenté au glucagon).

5. Pour qui Skytrofa est-il autorisé, et quelle est sa posologie ?

La notice américaine couvre les enfants présentant un retard de croissance dû à une sécrétion insuffisante de GH, âgés d’au moins 1 an et pesant au moins 11,5 kg, ainsi que les adultes avec DGH qui nécessitent un traitement substitutif (notice de la FDA). Il n’est pas indiqué dans le retard de croissance dû à un syndrome de Prader-Willi génétiquement confirmé. La notice demande un examen ophtalmologique avant le début du traitement afin d’exclure un œdème papillaire.

En Europe, l’EMA a autorisé le médicament en janvier 2022, d’abord sous le nom de Lonapegsomatropine Ascendis Pharma, puis sous celui de Skytrofa. Son indication enregistrée est le retard de croissance lié au DGH chez l’enfant et l’adolescent de 3 à 18 ans.

Les doses initiales de la notice figurent ci-dessous. Elles sont données à titre indicatif uniquement ; les doses réelles sont fixées et ajustées par le prescripteur.

L’œstrogène oral atténue la réponse de l’IGF-1 à la GH, ce qui explique pourquoi ces adultes commencent à une dose plus élevée. Pour les personnes passant d’une GH quotidienne, la notice prévoit au moins 8 heures après la dernière injection quotidienne avant la première dose hebdomadaire ; depuis un autre produit de GH hebdomadaire, au moins 7 jours. Le produit existe en 14 dosages de cartouches, de 0,7 à 13,3 mg d’équivalent somatropine.

6. Quels sont les effets secondaires et les risques ?

Il n’y a pas d’avertissement encadré (boxed warning). Les mises en garde sont celles communes à tous les produits à base de somatropine, auxquelles s’ajoute la lipoatrophie (perte de graisse sous-cutanée) due à des injections répétées au même endroit (notice de la FDA).

Des variations biologiques sont également apparues. Les enfants étaient plus susceptibles que sous GH quotidienne de passer à un phosphate élevé (44,2 % vs 30,2 %) ou à des phosphatases alcalines élevées (19,2 % vs 9,4 %), et les adultes présentaient des phosphatases alcalines élevées dans 14 % des cas contre 6 % sous placebo.

La glycémie après une dose hebdomadaire

La GH réduit la sensibilité à l’insuline et peut révéler une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 ; la notice prévoit donc une surveillance de la glycémie chez tous les patients. Deux observations pédiatriques pointent vers les jours qui suivent immédiatement une injection. Un enfant de 12 ans atteint d’obésité et de prédiabète a présenté une glycémie de 500 mg/dL un jour après la première injection et a eu besoin d’insuline pendant une courte période (Alkhatib et ses collègues). Un enfant de 13 ans atteint d’obésité et d’hypopituitarisme, sans trouble glycémique antérieur, a développé une acidocétose diabétique deux jours après une première dose, qui s’est résolue après l’arrêt de la GH (Mustafa et ses collègues). Des cas isolés ne permettent pas d’établir une fréquence.

Autres mises en garde et contre-indications de la notice

• Maladie grave aiguë. La somatropine à doses pharmacologiques a augmenté la mortalité après une chirurgie à cœur ouvert ou abdominale, un polytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë ; une maladie grave aiguë est une contre-indication.
• Tumeurs. Une tumeur maligne active est une contre-indication. Les survivants d’un cancer de l’enfance ayant reçu une irradiation crânienne présentent un risque accru de seconde tumeur, surtout des méningiomes.
• Pression intracrânienne. L’hypertension intracrânienne, avec céphalées, troubles visuels et vomissements, apparaît généralement dans les 8 semaines et régresse à l’arrêt du traitement.
• Liquides et articulations. Les œdèmes, les douleurs articulaires et musculaires et le syndrome du canal carpien sont généralement de courte durée et dépendent de la dose.
• Axes hormonaux. La GH peut abaisser le cortisol, démasquer un hypocorticisme central et provoquer ou aggraver une hypothyroïdie centrale.
• Enfants. Épiphysiolyse de la tête fémorale (une lésion du cartilage de croissance de la hanche), scoliose évolutive et pancréatite ; chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi, des morts subites sous somatropine ont été rapportées en présence d’une obésité sévère ou de troubles respiratoires.
• Autres contre-indications. Cartilages de croissance soudés chez l’enfant, rétinopathie diabétique proliférante active ou non proliférante sévère, et hypersensibilité au médicament ou à ses composants.

Anticorps et vecteur PEG

Dans les essais de phase 3, des anticorps liants sont apparus chez 6,3 % de 304 enfants et 5,7 % de 247 adultes ; aucun n’était neutralisant ni associé à des effets indésirables ou à une réponse réduite (notice de la FDA). La revue des développeurs indique que, dans des études animales, l’administration répétée de protéines PEGylées a parfois produit des vacuoles, de petits espaces remplis de liquide, dans des cellules phagocytaires et des cellules des tubules rénaux, sans dysfonctionnement d’organe associé. Il s’agit de données animales, et aucune étude de cancérogénicité du lonapegsomatropine n’a été réalisée.

Il n’existe pas de données humaines sur la grossesse pour ce produit. La notice indique que des décennies de données sur la somatropine n’ont pas mis en évidence d’augmentation des malformations congénitales ou des fausses couches liée au médicament, et qu’il n’existe pas de données sur le passage dans le lait maternel.

7. Quelles sont les interactions du lonapegsomatropine ?

La rubrique interactions de la notice mentionne les éléments suivants (notice de la FDA) :

Les médicaments GLP-1 utilisés dans le diabète entrent dans le groupe des hypoglycémiants, mais aucune étude n’a examiné le lonapegsomatropine associé au sémaglutide, au tirzépatide ou à d’autres incrétinomimétiques. Toute personne prenant les deux aurait besoin que ses prescripteurs coordonnent la surveillance de la glycémie.

8. Est-il légal, et est-il interdit dans le sport ?

Aux États-Unis, Skytrofa est un médicament biologique sur ordonnance, et sa notice indique que la somatropine n’est pas une substance contrôlée. Une loi fédérale distincte, qui définit l’hormone de croissance humaine comme incluant la somatropine et ses analogues, érige en infraction pénale sa distribution en connaissance de cause, sauf pour un usage autorisé par la FDA et prescrit par un médecin. Les peines vont jusqu’à 5 ans d’emprisonnement, ou 10 si un mineur est impliqué (21 U.S.C. 333).

La Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage) interdit en permanence l’hormone de croissance, ses analogues et ses fragments, en les classant comme substances non spécifiées. Elle cite le lonapegsomatropine nommément, ainsi que les autres produits hebdomadaires somapacitan et somatrogon.

En dehors du DGH, la seule exposition humaine est l’étude de première administration chez l’humain à dose unique menée chez des hommes en bonne santé. Il n’existe aucune donnée d’essai sur la composition corporelle, la performance ou le vieillissement chez des personnes ayant des taux de GH normaux.

9. Que peut-on mesurer ou suivre avec un schéma hebdomadaire ?

Comme le médicament suit un cycle hebdomadaire, le moment de chaque mesure par rapport à la dernière injection influe sur son interprétation. La liste de surveillance de la notice fournit les principaux points de contrôle (notice de la FDA) :

Un relevé qui inclut le jour et le site d’injection facilite l’interprétation de ces résultats. Noter la date et l’heure de chaque dose permet à un médecin de voir si un prélèvement d’IGF-1 a bien eu lieu dans la fenêtre de 4–5 jours, si une glycémie élevée est survenue dans les premiers jours après une dose, et si un site d’injection est surutilisé, ce qui compte pour la lipoatrophie.

Pour les personnes qui prennent aussi un médicament GLP-1, regrouper les deux schémas, les glycémies, les œdèmes et le poids dans un même journal de traitement aide l’équipe prescriptrice à distinguer les effets de chaque médicament. Un journal peut montrer le timing et des tendances ; il ne peut pas établir quel médicament a causé un changement.

10. Questions fréquentes sur le lonapegsomatropine

• Le lonapegsomatropine est-il la même chose que l'hormone de croissance (HGH) ?

  Il délivre la même hormone. La molécule injectée est de la somatropine fixée à un vecteur de polyéthylène glycol, et l'hormone libérée sous la peau est de la somatropine de 22 kDa non modifiée, identique à la GH des produits quotidiens.

• Combien de temps le lonapegsomatropine reste-t-il dans l'organisme ?

  La notice de la FDA indique une demi-vie moyenne d'environ 30,7 heures pour la prodrogue chez l'enfant et une demi-vie apparente d'environ 25 heures pour la somatropine libérée. Avec une administration hebdomadaire, la notice n'a constaté aucune accumulation notable de l'une ou de l'autre d'une dose à la suivante.

• Quels sont les effets secondaires de Skytrofa ?

  Dans l'essai pédiatrique, les infections virales, la fièvre, la toux, les nausées et vomissements, les saignements tels que les saignements de nez et les douleurs articulaires étaient plus fréquents qu'avec la GH quotidienne. Chez l'adulte, les œdèmes et l'hypothyroïdie centrale étaient plus fréquents que sous placebo. Les mises en garde de classe incluent l'hyperglycémie, l'augmentation de la pression intracrânienne et la rétention hydrique.

• Le lonapegsomatropine est-il légal ?

  Aux États-Unis, c'est un médicament biologique sur ordonnance, et la notice précise que la somatropine n'est pas une substance contrôlée. En vertu d'une loi fédérale distincte, distribuer sciemment de l'hormone de croissance humaine ou ses analogues en dehors d'un usage autorisé par la FDA et prescrit par un médecin constitue un délit pénal.

• Peut-on utiliser le lonapegsomatropine avec le sémaglutide ?

  Aucune étude n'a testé cette association. La notice indique que la GH diminue la sensibilité à l'insuline et que les doses d'insuline et d'autres hypoglycémiants peuvent devoir être ajustées ; toute association relève donc de la décision des médecins prescripteurs.

• Skytrofa fait-il gagner du muscle chez l'adulte en bonne santé ?

  Il n'existe aucune donnée dans un sens ou dans l'autre. Le gain de masse maigre de l'essai foresiGHt résultait du remplacement d'une hormone manquante chez des adultes présentant un déficit en GH. Aucun essai n'a administré de lonapegsomatropine à des personnes ayant des taux de GH normaux, en dehors des doses uniques de l'étude de première administration chez l'humain.

• Le lonapegsomatropine est-il interdit dans le sport ?

  Oui. La Liste des interdictions 2026 de l'AMA interdit en permanence l'hormone de croissance et ses analogues, et cite le lonapegsomatropine comme exemple.

• En quoi Skytrofa diffère-t-il de Sogroya ?

  Skytrofa libère de la somatropine non modifiée à partir d'un vecteur détachable. Sogroya (somapacitan) est lui-même une molécule de GH modifiée, avec une substitution d'acide aminé et une chaîne latérale qui se lie à l'albumine dans le sang.

11. Sources