Qu’est-ce que l’apraglutide ?

1. Qu’est-ce que l’apraglutide, et comment a-t-il été conçu ?

Le GLP-2 est une hormone de 33 acides aminés libérée par l’intestin après les repas. Elle favorise la croissance de la muqueuse intestinale et améliore l’absorption en agissant sur le récepteur du GLP-2, situé surtout dans l’intestin. Le GLP-2 naturel ne reste que quelques minutes dans le sang, ce qui le rend inutilisable comme médicament. La page sur le téduglutide explique l’hormone et son lien avec le GLP-1.

L’apraglutide est issu d’un programme de chimie médicinale décrit par Wiśniewski et ses collègues en 2016. L’équipe a fabriqué une série d’analogues du GLP-2 avec une glycine en position 2, la même modification qui protège le téduglutide de la dégradation, plus une norleucine en position 10 et d’autres substitutions aux positions 11 et 16. L’objectif était une molécule :

• plus puissante que l’hormone naturelle sur le récepteur humain du GLP-2 ;
• sélective, avec peu d’action sur les récepteurs du GLP-1 et du glucagon ;
• éliminée très lentement de l’organisme.

Le composé retenu pour le développement était le FE 203799, nommé plus tard apraglutide. Selon Bolognani et ses collègues, par rapport au GLP-2 naturel, il est absorbé plus lentement, éliminé moins vite et davantage lié aux protéines sanguines, ce qui permet une administration hebdomadaire.

2. Que montrent les premières études ?

Chez des volontaires sains

Dans une étude sur 24 adultes sains ayant reçu six injections hebdomadaires de 1, 5 ou 10 mg ou un placebo, la citrulline sanguine augmentait avec la dose. La citrulline est un acide aminé produit par les cellules de la muqueuse intestinale et utilisé comme marqueur de la quantité d’intestin fonctionnel d’une personne. La modélisation suggérait que 5 mg par semaine produisaient la réponse maximale de citrulline, qui restait élevée de 10 à 17 jours après la dernière dose.

En cas d’insuffisance rénale ou hépatique

Les problèmes rénaux et hépatiques sont fréquents en cas d’insuffisance intestinale. Dans des études à dose unique, les personnes atteintes d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique modérée n’avaient pas une exposition plus élevée que les témoins sains, et les auteurs ont conclu qu’aucun changement de dose ne serait nécessaire. C’est différent du téduglutide, dont l’information de prescription divise la dose par deux lorsque la fonction rénale est diminuée (information de prescription de Gattex).

Dans une étude d’absorption de phase 2

Verbiest et ses collègues ont traité 9 adultes atteints d’un syndrome de l’intestin court avec le côlon encore connecté pendant 52 semaines, en mesurant tout ce qui entrait et sortait dans des études de bilan métabolique.

L’étude n’avait pas de groupe témoin et ne comptait que neuf patients. Son critère principal était la sécurité ; 127 événements indésirables ont été enregistrés, surtout légers à modérés. Dans un modèle de porcelet nouveau-né, le composé a aussi allongé l’intestin, ce que les auteurs disent ne pas avoir observé avec le GLP-2 natif dans le même modèle.

3. Qu’a trouvé l’essai de phase 3 STARS ?

STARS était un essai mondial, en double aveugle et contrôlé par placebo, publié par Joly et ses collègues dans Clinical Gastroenterology and Hepatology en 2026 (fiche de registre NCT04627025, terminé en février 2024). Il a randomisé 163 adultes atteints d’un syndrome de l’intestin court avec insuffisance intestinale, à raison de deux pour un, entre apraglutide hebdomadaire et placebo, répartis selon l’anatomie intestinale : 80 avec une stomie et 83 avec le côlon en continuité. D’après le résumé de l’AGA sur l’article, les patients avaient moins de 200 cm d’intestin grêle, avaient besoin d’un soutien intraveineux au moins 3 jours par semaine, partaient d’environ 13 L par semaine et ont été traités dans 68 centres. Les patients avec stomie ont été traités pendant 24 semaines et ceux avec côlon en continuité pendant 48.

En valeur absolue, le résumé de l’AGA situe la baisse à la semaine 24 à environ 2,9 L par semaine sous apraglutide et 1,5 L sous placebo, avec une séparation du placebo dès la semaine 8. Sept personnes sous apraglutide et aucune sous placebo avaient complètement arrêté le soutien intraveineux à la semaine 24, ce qui n’était pas significatif dans l’analyse prévue au protocole.

Pourquoi le côlon compte

Les personnes dont le côlon est resté connecté absorbent une partie du liquide et de l’énergie par le côlon et s’adaptent en général mieux seules. Cela relève la réponse au placebo et rend l’effet du médicament plus difficile à montrer, une raison plausible pour laquelle les résultats avec côlon en continuité n’étaient pas significatifs. Cela compte aussi pour toute future notice, puisqu’environ la moitié de la population de l’essai avait cette anatomie.

4. Qu’est-ce qui a mal tourné avec le dosage, et qu’est-ce que STARS-2 ?

Le 14 avril 2025, Ironwood a annoncé qu’une analyse pharmacocinétique menée en préparant sa demande américaine avait révélé que l’exposition au médicament et la dose administrée dans STARS étaient inférieures à celles prévues, ce qu’elle a attribué à la « préparation et à l’administration des doses ». Après en avoir discuté avec la FDA, elle a dit qu’un essai confirmatoire de phase 3 serait nécessaire.

L’article publié détaille l’écart. Les patients de 50 kg ou plus ont reçu environ 3,5 mg au lieu des 5 mg du protocole, et ceux de moins de 50 kg environ 1,4 mg au lieu de 2,5 mg, à cause de la dilution et de la perte de volume lors de la préparation des doses (résumé de l’AGA). Autrement dit, STARS était positif alors que les patients recevaient moins de médicament que ne le prévoyait le protocole.

Ironwood indique s’être entendue avec la FDA sur le schéma fin 2025 (résultats de l’exercice 2025).

Dans ses résultats du 5 novembre 2026, Ironwood a déclaré que STARS-2 était « en cours », qu’elle ajoutait encore des centres américains, que toutes les demandes internationales d’essai clinique prévues avaient été déposées et étaient en cours d’examen ou approuvées, et que, selon les résultats, elle « prévoit de déposer une demande d’approbation réglementaire en 2029 ». Toute approbation est donc à plusieurs années.

L’extension à long terme, STARS Extend, a inclus 158 patients et est indiquée comme active mais ne recrutant plus, avec une fin estimée en octobre 2027. Le communiqué d’Ironwood d’avril 2025 disait que 27 patients de l’extension avaient atteint l’autonomie entérale ; ce chiffre n’a pas été publié dans une revue.

5. À qui appartient l’apraglutide ?

L’apraglutide a été développé par VectivBio, une société suisse. Ironwood, surtout connue pour le médicament contre la constipation Linzess, a racheté VectivBio en 2023 par une offre publique et a finalisé l’éviction des actions restantes le 12 décembre 2023 (Ironwood).

6. Quels sont les effets indésirables ?

STARS a rapporté la sécurité en termes généraux (résumé de l’AGA) :

Les événements les plus fréquents étaient les nausées, les maux de tête et l’infection du cathéter veineux central. Les infections de cathéter reflètent les voies intraveineuses dont dépendent les patients plutôt qu’un effet direct du médicament. Un patient sous apraglutide atteint d’une maladie cardiaque préexistante est mort subitement, et les investigateurs ont jugé ce décès sans lien avec le traitement.

Comme l’apraglutide était sous-dosé dans STARS, sa sécurité à la dose prévue est encore en cours de test dans STARS-2. Les préoccupations propres à la classe observées avec le téduglutide s’appliquent aussi : la croissance de la muqueuse intestinale soulève des questions sur les polypes et les tumeurs, et une meilleure absorption oblige à réduire les volumes intraveineux pour éviter la surcharge hydrique. L’information de prescription du téduglutide exige des coloscopies et une surveillance de la vésicule biliaire et du pancréas pour ces raisons (information de prescription de Gattex). Toute notice de l’apraglutide fixerait ses propres règles.

7. L’apraglutide a-t-il été testé dans d’autres maladies ?

Le GLP-2 protège les cellules qui tapissent l’intestin, y compris les cellules souches qui le renouvellent, ce qui en faisait un candidat pour la maladie du greffon contre l’hôte de l’intestin, une complication grave des greffes de moelle osseuse (Zeiser et al., 2023). Un essai de phase 2 a inclus 31 personnes atteintes d’une maladie du greffon contre l’hôte aiguë gastro-intestinale résistante aux corticoïdes et a testé des doses hebdomadaires de 1,4 à 7,6 mg en plus du meilleur traitement disponible. ClinicalTrials.gov l’indique comme arrêté en décembre 2024, avec pour motif « décision de la société ». Nous n’avons trouvé aucun résultat d’efficacité publié.

8. Comment l’apraglutide se compare-t-il aux autres médicaments GLP-2 ?

Il n’existe aucun essai direct, donc cette comparaison porte sur les programmes, pas sur les résultats.

Les essais pivots ont mesuré la réponse de façons différentes, en pourcentage, en litres ou en taux de répondeurs, et ont inclus des populations différentes, de sorte que les chiffres ne peuvent pas être alignés directement.

9. L’apraglutide concerne-t-il les personnes sous médicaments GLP-1 ?

Seulement indirectement. Le composé d’origine de l’apraglutide a été choisi pour sa sélectivité par rapport au récepteur du GLP-1 (Wiśniewski et al.), il n’est donc pas censé réduire l’appétit, baisser la glycémie ni provoquer de perte de poids comme le sémaglutide ou le tirzépatide. Son but est l’inverse : aider un intestin court à absorber davantage de ce que la personne mange.

Quelques points pratiques :

• Symptômes qui se recoupent. Les nausées figuraient parmi les effets indésirables les plus fréquents dans STARS, et ce sont l’effet indésirable le mieux connu des médicaments GLP-1.
• Objectifs opposés. Manger moins sous médicament GLP-1 pourrait nuire aux efforts de sevrage de la nutrition intraveineuse.
• Aucune donnée de combinaison. Aucun essai publié n’a associé l’apraglutide à un médicament GLP-1. Le dapiglutide de Zealand, une molécule unique visant les deux récepteurs, a été mis en pause en novembre 2025.

10. Quelles questions restent ouvertes ?

STARS a répondu à la question de savoir si un dosage hebdomadaire de GLP-2 peut fonctionner. Plusieurs questions restent à trancher par STARS-2 et les études d’extension :

• La bonne dose. Les patients de STARS ont reçu environ 70 % des 5 mg prévus, soit environ 56 % de 2,5 mg chez les patients plus légers. On ignore encore si la dose prévue donne un effet plus important, plus d’effets indésirables, ou les deux.
• Patients avec côlon en continuité. Ce groupe représentait environ la moitié de STARS et n’a pas montré de bénéfice significatif à la dose administrée. Une future notice pourrait dépendre de la capacité de STARS-2 à changer cela.
• Sécurité à long terme. STARS Extend est conçu pour suivre les patients jusqu’à 208 semaines, et ses résultats ne sont pas encore publiés en entier. Les données de surveillance des polypes et tumeurs du côlon compteront pour toute approbation, comme pour le téduglutide.
• Adéquation en vie réelle. Un dosage hebdomadaire pourrait alléger la charge des injections quotidiennes. Reste à savoir si cela améliore l’observance ou les résultats en pratique courante, ce qui n’a pas été étudié.
• Comparaisons. Aucun essai n’a comparé l’apraglutide au téduglutide ou au glépaglutide, et aucun n’est répertorié dans les registres que nous avons consultés.

D’ici là, l’apraglutide reste un médicament expérimental avec un essai de phase 3 positif mais compliqué derrière lui.

11. Que peut-on suivre dans un essai sur l’apraglutide ?

Les participants et leurs équipes suivent les mêmes mesures que celles des essais :

• Soutien intraveineux. Volume hebdomadaire et nombre de jours de perfusion, chaque changement étant daté.
• Bilan hydrique. Diurèse, débit de la stomie ou des selles, poids et gonflements.
• Journal des doses. Le jour et le site de l’injection hebdomadaire, et toute dose oubliée ou en retard. Dans un schéma hebdomadaire, une dose en retard décale toute la semaine, et STARS a montré combien la dose réellement administrée peut compter.
• Analyses. Citrulline si elle est mesurée, électrolytes, bilans rénal et hépatique.
• Symptômes. Nausées, douleurs abdominales, problèmes de voie d’abord et fièvre.

Un suivi de peptides ou un tableur peut conserver ce relevé. Il ne remplace pas le jugement de l’équipe spécialisée sur le moment où le soutien intraveineux peut être réduit en toute sécurité. L’apraglutide n’est disponible que dans le cadre d’essais cliniques.

12. FAQ sur l'apraglutide

• L'apraglutide est-il approuvé par la FDA ?

  Non. Il est expérimental. En avril 2025, Ironwood a indiqué que la FDA avait signalé qu'un essai confirmatoire de phase 3 était nécessaire. Cet essai, STARS-2, recrute, et en novembre 2026 Ironwood a dit prévoir de déposer une demande d'approbation en 2029, selon les résultats.

• Qu'a montré l'essai STARS ?

  Chez 163 adultes atteints d'un syndrome de l'intestin court avec insuffisance intestinale, l'apraglutide hebdomadaire a réduit le soutien intraveineux hebdomadaire de 25,5 % par rapport au départ à 24 semaines, contre 12,5 % sous placebo. Chez les personnes avec une stomie, la réduction était de 25,6 % contre 7,8 %. Chez celles dont le côlon était encore connecté, les différences n'étaient pas statistiquement significatives.

• Pourquoi l'apraglutide a-t-il besoin d'un autre essai ?

  En préparant son dossier, Ironwood a constaté que l'exposition au médicament dans STARS était inférieure à celle prévue, en raison de la façon dont les doses étaient préparées et administrées. Les doses étaient réduites par la dilution et la perte de volume lors de la préparation des injections. Après des échanges avec la FDA, la société a déclaré qu'un essai confirmatoire de phase 3 était nécessaire.

• En quoi l'apraglutide diffère-t-il du téduglutide ?

  Les deux sont des analogues du GLP-2. Le téduglutide est éliminé en environ 2 heures et s'injecte chaque jour. L'apraglutide a été conçu avec une absorption plus lente, une clairance plus faible et une liaison aux protéines plus forte pour pouvoir être administré une fois par semaine. Aucun essai direct ne les a comparés.

• Quels sont les effets indésirables de l'apraglutide ?

  Dans STARS, 89 % des personnes sous apraglutide comme sous placebo ont eu un événement indésirable. Des événements graves sont survenus chez 36 % sous apraglutide et 32 % sous placebo. Nausées, maux de tête et infections du cathéter central figuraient parmi les plus fréquents. Un décès subit chez un patient atteint d'une maladie cardiaque préexistante a été jugé sans lien avec le traitement.

• L'apraglutide est-il un médicament GLP-1 ?

  Non. Son composé d'origine a été conçu pour activer le récepteur du GLP-2 avec une forte sélectivité par rapport aux récepteurs du GLP-1 et du glucagon. Le GLP-2 aide l'intestin à absorber davantage ; il ne réduit ni l'appétit ni le poids comme le font les médicaments GLP-1.

• L'apraglutide a-t-il été testé pour autre chose que le syndrome de l'intestin court ?

  Oui. Un essai de phase 2 l'a testé dans la maladie du greffon contre l'hôte gastro-intestinale résistante aux corticoïdes, une complication de greffe. ClinicalTrials.gov indique que cet essai a été arrêté en décembre 2024 sur décision de la société. Le syndrome de l'intestin court est le programme qu'Ironwood poursuit.

13. Sources