Qu’est-ce que la leuproréline ?

1. Comment agit la leuproréline ?

La notice américaine de Lupron Depot décrit la leuproréline comme un nonapeptide, c’est-à-dire un peptide de neuf acides aminés, plus puissant que la GnRH naturelle. La GnRH de l’organisme atteint l’hypophyse par salves, et ce rythme pulsatile maintient la sensibilité de l’hypophyse. La leuproréline fournit au contraire une stimulation continue, qui la désensibilise.

Le résultat se déroule en deux temps :

• Flare. La LH et la FSH augmentent d’abord. Chez l’homme, la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT, un androgène plus puissant) augmentent ; chez la femme non ménopausée, l’estradiol et l’estrone augmentent. La notice situe la hausse précoce de la testostérone à environ 50 % au-dessus de la valeur initiale.
• Suppression. Avec une exposition continue, la LH et la FSH chutent. En deux à quatre semaines, la testostérone atteint le niveau de castration chez l’homme, tandis que les œstrogènes de la femme baissent à des niveaux typiques de l’après-ménopause.

La notice rapporte qu’un niveau de castration de la testostérone a été maintenu pendant plus de cinq ans chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate. La leuproréline n’agit pas lorsqu’elle est avalée : tous les produits sont donc injectables. Pour comprendre pourquoi de tels peptides sont généralement injectés, consultez la présentation des peptides.

2. Quelles formes et quelles doses sont approuvées ?

Plusieurs produits délivrent le même principe actif selon des calendriers très différents. Les doses ci-dessous sont celles des notices, issues de la notice de l’injection quotidienne, de la notice de Lupron Depot 3,75 mg, de la notice de Lupron Depot 11,25 mg, de la notice pédiatrique de Lupron Depot-PED et de la notice d’Eligard.

Durée du traitement selon l’indication

Les premières approbations de la FDA ont concerné l’injection quotidienne, Lupron, le 9 avril 1985 (NDA 019010), et Lupron Depot le 26 janvier 1989 (NDA 019732). La marque Lupron de l’injection quotidienne a depuis été arrêtée, tandis que les génériques restent disponibles. DailyMed répertorie aussi d’autres produits à base de leuproréline comme Camcevi, Fensolvi et Vabrinty (recherche de produits DailyMed).

3. Combien de temps la leuproréline dure-t-elle dans l’organisme ?

La leuproréline elle-même a une durée de vie courte. Après une dose intraveineuse de 1 mg chez des hommes en bonne santé, la notice de l’injection quotidienne rapporte une demi-vie terminale d’environ 3 heures, une clairance de 7,6 L/h et un volume de distribution de 27 L. La biodisponibilité sous-cutanée est comparable à celle de la voie intraveineuse, et 43–49 % du médicament se lie aux protéines plasmatiques.

Les formes retard compensent la courte demi-vie en retenant le peptide dans des microsphères de polymère qui se dissolvent lentement. Les taux sanguins culminent peu après l’injection, puis se stabilisent à un plateau bas qui dure tout l’intervalle. La notice de Lupron Depot donne ces chiffres :

Comme chaque forme retard libère le médicament selon sa propre courbe, les notices précisent que les dosages ne sont pas additifs. Deux injections à 1 mois ne remplacent pas une injection à 3 mois, et fractionner une forme retard plus longue ne donne pas une dose d’action plus courte. Un calculateur de demi-vie générique fondé sur le chiffre de 3 heures représenterait très mal une forme retard, dont le profil de libération est déterminé par la formulation.

4. Que montrent les essais cliniques ?

Cancer de la prostate : leuproréline contre œstrogénothérapie

Avant les agonistes de la GnRH, la castration médicale utilisait souvent le diéthylstilbestrol (DES), un œstrogène oral. L’essai randomisé du Leuprolide Study Group de 1984 a réparti 199 hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique entre la leuproréline 1 mg/jour en injection (98 hommes) et le DES 3 mg/jour (101 hommes).

Les investigateurs ont jugé les deux traitements aussi efficaces l’un que l’autre, avec globalement moins d’effets indésirables sous leuproréline.

Fiabilité des formes retard pour atteindre le niveau de castration

Les essais de la notice définissaient la castration comme une testostérone inférieure ou égale à 50 ng/dL (notice de Lupron Depot).

L’étude à 6 mois montre directement le flare. La testostérone moyenne est passée de 435 à 608 ng/dL pendant la première semaine, puis est tombée à 16 ng/dL à la semaine 4.

Endométriose, fibromes et puberté précoce

Selon la notice de Lupron Depot 3,75 mg, le traitement mensuel avait arrêté les règles après un mois chez 74 % des femmes et après deux mois chez 98 %. Des cycles réguliers avaient repris chez 95 % d’entre elles au troisième mois après l’arrêt. Dans trois essais contrôlés sur les fibromes, le volume utérin moyen a diminué de 41 % et le volume des fibromes de 37 %. La taille de l’utérus est revenue à sa valeur initiale en moyenne 8,3 mois après la fin du traitement.

Dans le principal essai de Lupron Depot-PED, 55 enfants d’un âge moyen de 7 ans ont été traités chaque mois pendant 4 ans en moyenne. Au premier mois, 96 % avaient une réponse maximale de la LH inférieure à 1,75 mUI/mL au test de stimulation. Six mois après la fin des injections, la réponse maximale moyenne de la LH était remontée à 20,6 mUI/mL.

5. Quels effets la leuproréline a-t-elle sur le muscle, la graisse et les os ?

Supprimer la testostérone modifie la composition corporelle dans le sens que la plupart des utilisateurs de GLP-1 cherchent à éviter. Dans l’étude de Smith et ses collègues en 2002, 40 hommes atteints d’un cancer de la prostate non métastatique ont reçu la forme retard à 3 mois de 22,5 mg pendant 48 semaines ; 32 ont été inclus dans l’analyse finale. La testostérone a chuté de 96,3 %.

L’âge et le cancer ne sont pas nécessaires à cet effet. Mauras et ses collègues ont administré à six hommes en bonne santé, d’un âge moyen d’environ 23 ans, deux injections de Lupron à trois semaines d’intervalle. Dix semaines plus tard, la testostérone était passée de 535 à 31 ng/dL, la masse non grasse de 56,5 à 54,4 kg, la graisse corporelle était montée de 19,2 % à 22,2 %, la synthèse protéique de l’organisme entier était inférieure de 13 % et la force des jambes avait diminué. Avec seulement six participants, l’étude montre une tendance plus qu’une ampleur précise.

Ces études n’impliquaient pas de médicaments amaigrissants : elles ne peuvent donc pas dire comment la leuproréline interagirait avec les variations de masse maigre pendant un traitement par sémaglutide ou tirzépatide. La question plus large du muscle pendant la perte de poids sous GLP-1 est traitée dans GLP-1 et perte musculaire.

Les os

Sur 48 semaines, chez 47 hommes atteints d’un cancer de la prostate sans métastases osseuses, Smith et ses collègues (2001) ont rapporté que les hommes randomisés pour la leuproréline seule perdaient 3,3 % de densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire et 8,5 % de DMO trabéculaire (spongieuse, interne) du rachis. Dans le bras qui ajoutait le pamidronate, un médicament protecteur de l’os, la densité n’a pas diminué de façon significative.

Les femmes présentent le même profil. La notice du dosage 3,75 mg donne les résultats de DMO du rachis lombaire avec et sans add-back par acétate de noréthistérone :

La notice avertit qu’une partie de cette perte peut ne pas être réversible, ce qui explique pourquoi les traitements gynécologiques sont limités dans le temps.

6. Pourquoi les chercheurs sur la testostérone utilisent-ils la leuproréline ?

Parce qu’elle supprime de façon fiable la testostérone propre de l’organisme, la leuproréline permet aux investigateurs de fixer les taux de testostérone par conception. Dans le 5α-Reductase Trial rapporté par Bhasin et ses collègues en 2012, 139 hommes en bonne santé de 18 à 50 ans ont reçu Lupron Depot 7,5 mg par mois plus de l’énanthate de testostérone hebdomadaire à l’une de quatre doses (50, 125, 300 ou 600 mg) pendant 20 semaines, avec ou sans dutastéride.

Chez les hommes ne recevant pas de dutastéride, la masse non grasse a varié de 0,8 kg (IC à 95 % −0,1 à 1,7) à 50 mg/semaine et de 8,1 kg (IC à 95 % 6,7 à 9,5) à 600 mg/semaine. Ces gains reflètent la dose de testostérone. Le rôle de la leuproréline dans ce protocole était de neutraliser la production naturelle, pas de construire du muscle.

7. Quels sont les effets secondaires et les mises en garde ?

Aucune des notices ne comporte d’avertissement encadré (boxed warning). La plupart des effets indésirables découlent de façon prévisible de taux très bas d’hormones sexuelles. La notice de Lupron Depot rapporte ceux-ci comme les plus fréquents dans ses essais dans le cancer de la prostate :

La notice ajoute à la liste la baisse de la libido, les troubles de l’érection et le développement du tissu mammaire. Chez les femmes traitées pour une endométriose, les réactions rapportées chez plus de 10 % incluaient bouffées de chaleur, maux de tête, vaginite, dépression ou sautes d’humeur, variation de poids, nausées, baisse de la libido et vertiges (notice du dosage 3,75 mg).

Poussée tumorale (flare)

Dans le cancer de la prostate, la montée précoce de la testostérone peut aggraver temporairement la maladie. La notice cite des douleurs osseuses, des symptômes neurologiques, du sang dans les urines et une obstruction urinaire. Chez les hommes ayant un cancer touchant la colonne vertébrale, une compression médullaire peut provoquer une paralysie.

Glycémie, lipides et cœur

Les mises en garde des notices portent sur l’hyperglycémie, l’apparition d’un diabète, la hausse des lipides sanguins et la stéatose hépatique. Elles décrivent aussi des signalements, chez l’homme, d’un plus grand nombre d’infarctus, d’accidents vasculaires cérébraux et de morts subites d’origine cardiaque. Dans l’analyse Medicare de Keating et ses collègues portant sur 73 196 hommes atteints d’un cancer de la prostate localisé, les hommes traités par agonistes de la GnRH avaient des taux plus élevés de diabète (hazard ratio ajusté 1,44), de maladie coronarienne (1,16), d’infarctus (1,11) et de mort subite d’origine cardiaque (1,16). Les données étant observationnelles, elles associent cette classe de médicaments à ces événements sans prouver qu’elle les a causés.

Une autre préoccupation de la notice est que la baisse des androgènes peut allonger l’intervalle QT, une mesure du temps nécessaire au cœur pour se « réinitialiser » électriquement entre deux battements.

Autres mises en garde et contre-indications de la notice

• Convulsions, chez des personnes avec ou sans antécédents.
• Réactions cutanées et d’hypersensibilité graves, comme le syndrome de Stevens-Johnson et le DRESS.
• Dépression et changements d’humeur, avec de rares signalements d’idées suicidaires.
• Apoplexie hypophysaire, une hémorragie ou un infarctus rare de l’hypophyse, le plus souvent dans les 2 semaines suivant la première dose ; un adénome hypophysaire a été diagnostiqué dans la plupart des cas signalés.
• Risque possible pour le fœtus. Dans des études chez le lapin, une seule injection retard a provoqué des malformations majeures chez la descendance. Les produits gynécologiques sont contre-indiqués pendant la grossesse et en cas de saignements utérins anormaux non diagnostiqués.
• Une hypersensibilité à la GnRH, aux agonistes de la GnRH ou aux composants du produit exclut l’utilisation de tout produit.

8. Les hormones et la fertilité se rétablissent-elles après l’arrêt ?

Parce qu’elle bloque les hormones qui stimulent les testicules et les ovaires, la notice avertit que la leuproréline peut réduire la fertilité chez l’homme et chez la femme. L’atrophie des organes reproducteurs observée chez le rat était réversible après l’arrêt de l’administration, et la notice indique que la fonction normale revient généralement dans les trois mois. Les analyses de la fonction hypophysaire et gonadique peuvent aussi être anormales jusqu’à trois mois après la dernière injection, ce qui compte pour interpréter les résultats.

La récupération peut être beaucoup plus lente chez les hommes âgés après un long traitement. Nascimento et ses collègues ont suivi 307 patients atteints d’un cancer de la prostate après l’arrêt d’un traitement de suppression hormonale qui avait duré 17 mois en moyenne.

Une récupération plus lente était associée à un âge supérieur à 65 ans et à un traitement de plus de 6 mois. La cohorte incluait tout type de suppression androgénique : ses chiffres ne sont donc pas propres à la leuproréline.

9. La leuproréline est-elle légale, et comment se compare-t-elle à l’hCG et à la kisspeptine ?

Aux États-Unis, la leuproréline nécessite une ordonnance. Elle ne figure pas sur la liste de l’annexe III (Schedule III) des stéroïdes anabolisants de la DEA (agence américaine de lutte contre la drogue) dans le 21 CFR 1308.13.

La Liste des interdictions 2026 de l’AMA interdit la leuproréline aux athlètes masculins en et hors compétition, à la section S2.2.1, qui couvre les peptides stimulant la testostérone chez l’homme. La même catégorie couvre la gonadoréline et les autres agonistes de la GnRH, la LH, l’hCG et les analogues de la kisspeptine comme la kisspeptine-10.

Ce regroupement peut induire en erreur. Les guides sur l’hCG et la kisspeptine-10 portent sur des composés évoqués pour augmenter la testostérone, alors que l’effet durable de la leuproréline décrit dans la notice est la suppression, avec seulement un court flare au début. Toute comparaison de ces composés doit tenir compte du sens et de la durée de la variation de testostérone de chacun, pas seulement de leur catégorie antidopage commune.

10. Que pouvez-vous mesurer ou suivre sous leuproréline ?

Les notices et les essais désignent une poignée de marqueurs mesurables. Pour chacun, c’est le médecin traitant qui décide quoi prescrire et quand.

Pour les personnes qui prennent aussi un médicament GLP-1, tenir ces relevés en parallèle des doses de GLP-1 permet d’expliquer plus facilement à un médecin ce qui a changé et quand. Un journal ne peut pas séparer les effets de deux médicaments commencés à peu d’intervalle : c’est le fait de noter les dates de début et tout autre changement de traitement qui garde le relevé utile. Le guide suivi dédié ou tableur présente des moyens pratiques de regrouper cet historique au même endroit.

11. Questions fréquentes sur la leuproréline

• La leuproréline augmente-t-elle la testostérone ?

  Seulement brièvement. La testostérone augmente pendant les une à deux premières semaines, d'environ 50 % selon la description de la notice, puis chute au niveau de castration en deux à quatre semaines environ de traitement continu. La leuproréline sert à arrêter la production de testostérone, pas à l'augmenter.

• La leuproréline est-elle légale ?

  Aux États-Unis, c'est un médicament sur ordonnance, approuvé depuis 1985, et elle ne figure pas sur la liste de l'annexe III (Schedule III) des stéroïdes anabolisants de la DEA (agence américaine de lutte contre la drogue). La Liste des interdictions 2026 de l'AMA interdit la leuproréline en permanence chez les athlètes masculins.

• Quels sont les effets secondaires de la leuproréline ?

  Les bouffées de chaleur étaient la réaction la plus fréquente dans les essais de la notice dans le cancer de la prostate, touchant environ 57 % à 59 % des hommes. Les autres effets mentionnés dans la notice incluent fatigue, réactions au site d'injection, baisse de la libido, dysfonction érectile, augmentation du volume des seins, perte osseuse, hausse de la glycémie et des lipides, changements d'humeur et, en début de traitement, une poussée tumorale (flare) dans le cancer de la prostate.

• Combien de temps la leuproréline reste-t-elle dans l'organisme ?

  La leuproréline administrée par voie intraveineuse a une demi-vie terminale d'environ 3 heures. Les injections retard sont conçues pour continuer à la libérer pendant 1, 3, 4 ou 6 mois selon le produit. La notice indique que la fonction hypophysaire et gonadique normale revient généralement dans les trois mois suivant l'arrêt, mais certains hommes âgés après un long traitement récupèrent beaucoup plus lentement.

• La leuproréline provoque-t-elle une perte musculaire ?

  Dans une étude de 48 semaines chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate, le pourcentage de masse maigre a baissé de 2,7 % et le pourcentage de graisse corporelle a augmenté de 9,4 % avec une forme retard à 3 mois. Chez six jeunes hommes en bonne santé, la masse non grasse est passée de 56,5 à 54,4 kg en 10 semaines de suppression de la testostérone.

• Peut-on utiliser la leuproréline avec le sémaglutide ou le tirzépatide ?

  Les sources examinées ici ne contiennent aucune étude associant la leuproréline à un médicament GLP-1 (peptide-1 apparenté au glucagon). Deux mises en garde de la notice recoupent ce que surveillent les utilisateurs de GLP-1 : l'hyperglycémie et le diabète, et la perte de masse maigre qui accompagne une testostérone basse. Le prescripteur qui gère les deux médicaments est la bonne personne pour juger de cette association.

• La leuproréline affecte-t-elle la fertilité ?

  Oui. La notice indique qu'elle peut altérer la fertilité chez l'homme et chez la femme, car elle supprime l'ensemble de l'axe hormonal de la reproduction. La fonction revient généralement après l'arrêt, et la leuproréline est contre-indiquée pendant la grossesse pour les produits gynécologiques.

• Quelle est la différence entre Lupron Depot et Eligard ?

  Les deux délivrent de l'acétate de leuproréline selon des schémas de 1, 3, 4 et 6 mois dans le cancer de la prostate avancé. Lupron Depot s'injecte dans le muscle, tandis qu'Eligard s'injecte sous la peau. Lupron Depot existe aussi en dosages pour l'endométriose, les fibromes et, sous le nom de Lupron Depot-PED, la puberté précoce centrale.

12. Sources