Che cos’è la leuprorelina?

1. Come agisce la leuprorelina?

La scheda tecnica statunitense (prescribing information) di Lupron Depot descrive la leuprorelina come un nonapeptide, ovvero un peptide di nove aminoacidi, più potente del GnRH naturale. Il GnRH dell’organismo raggiunge l’ipofisi a scariche, ed è questo andamento pulsatile a mantenerla sensibile. La leuprorelina fornisce invece una stimolazione continua, che la desensibilizza.

Il risultato si svolge in due fasi:

• Picco (flare). Salgono per primi LH e FSH. Negli uomini aumentano testosterone e diidrotestosterone (DHT, un androgeno più potente); nelle donne in premenopausa aumentano estradiolo ed estrone. La scheda tecnica indica che l’aumento iniziale del testosterone è di circa il 50% rispetto al valore di partenza.
• Blocco. Con l’esposizione continua, LH e FSH calano. Nel giro di due-quattro settimane il testosterone raggiunge l’intervallo di castrazione negli uomini, mentre gli estrogeni delle donne scendono ai livelli tipici dopo la menopausa.

La scheda tecnica riferisce che il testosterone a livelli di castrazione è stato mantenuto per più di cinque anni in uomini con cancro della prostata. La leuprorelina non funziona se assunta per bocca, quindi ogni prodotto si inietta. Per capire perché peptidi come questo si iniettano di solito, vedi la panoramica sui peptidi.

2. Quali forme e dosi sono approvate?

Diversi prodotti rilasciano lo stesso principio attivo con tempi molto diversi. Le dosi qui sotto sono quelle indicate nelle schede tecniche, tratte dalla scheda tecnica dell’iniezione giornaliera, dalla scheda tecnica di Lupron Depot 3,75 mg, dalla scheda tecnica di Lupron Depot 11,25 mg, dalla scheda tecnica pediatrica di Lupron Depot-PED e dalla scheda tecnica di Eligard.

Quanto dura il trattamento per ciascun uso

Le prime approvazioni della FDA sono state quelle dell’iniezione giornaliera, Lupron, il 9 aprile 1985 (NDA 019010), e di Lupron Depot il 26 gennaio 1989 (NDA 019732). Il marchio Lupron dell’iniezione giornaliera è stato da allora ritirato, mentre i generici restano. DailyMed elenca anche altri prodotti a base di leuprolide come Camcevi, Fensolvi e Vabrinty (ricerca prodotti su DailyMed).

3. Quanto dura la leuprorelina nell’organismo?

La leuprorelina in sé ha vita breve. Dopo una dose endovenosa di 1 mg in uomini sani, la scheda tecnica dell’iniezione giornaliera riporta un’emivita terminale di circa 3 ore, una clearance di 7,6 L/h e un volume di distribuzione di 27 L. La biodisponibilità sottocutanea è paragonabile a quella endovenosa, e il 43–49% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche.

I prodotti depot risolvono la breve emivita trattenendo il peptide in microsfere di polimero che si sciolgono lentamente. I livelli ematici raggiungono un picco subito dopo l’iniezione, poi si stabilizzano su un basso plateau che dura per tutto l’intervallo. La scheda tecnica di Lupron Depot fornisce questi valori:

Poiché ogni depot rilascia il farmaco secondo una propria curva, le schede tecniche affermano che le concentrazioni non sono additive. Due iniezioni da 1 mese non sostituiscono una da 3 mesi, e dividere un depot a lunga durata non produce una dose ad azione più breve. Un calcolatore di emivita generico basato sul valore di 3 ore traviserebbe gravemente un depot, il cui profilo di rilascio è determinato dalla formulazione.

4. Che cosa mostrano gli studi clinici?

Cancro della prostata: leuprorelina contro terapia estrogenica

Prima degli agonisti del GnRH, la castrazione medica usava spesso il dietilstilbestrolo (DES), un estrogeno orale. Lo studio randomizzato del Leuprolide Study Group del 1984 ha assegnato 199 uomini con cancro della prostata metastatico a leuprorelina 1 mg/die per iniezione (98 uomini) o a DES 3 mg/die (101 uomini).

I ricercatori hanno giudicato i due trattamenti ugualmente efficaci, con meno effetti collaterali complessivi con la leuprorelina.

Con quale affidabilità i depot raggiungono l’intervallo di castrazione

Gli studi delle schede tecniche definivano la castrazione come testosterone pari o inferiore a 50 ng/dL (scheda tecnica di Lupron Depot).

Lo studio sul depot da 6 mesi mostra direttamente il picco. Il testosterone medio è salito da 435 a 608 ng/dL durante la prima settimana, per poi scendere a 16 ng/dL alla settimana 4.

Endometriosi, fibromi e pubertà precoce

Secondo la scheda tecnica di Lupron Depot 3,75 mg, il trattamento mensile aveva interrotto le mestruazioni dopo un mese nel 74% delle donne e dopo due mesi nel 98%. I cicli regolari erano ripresi nel 95% entro il terzo mese dopo la sospensione. In tre studi controllati sui fibromi, il volume medio dell’utero si è ridotto del 41% e quello dei fibromi del 37%. Le dimensioni dell’utero sono tornate ai valori di partenza in media 8,3 mesi dopo la fine del trattamento.

Nel principale studio su Lupron Depot-PED, 55 bambini con un’età media di 7 anni sono stati trattati ogni mese per una media di 4 anni. Al mese 1, il 96% aveva un picco di risposta dell’LH inferiore a 1,75 mIU/mL al test di stimolazione. Sei mesi dopo la fine delle iniezioni, il picco medio di risposta dell’LH era risalito a 20,6 mIU/mL.

5. Che cosa fa la leuprorelina a muscoli, grasso e ossa?

L’eliminazione del testosterone sposta la composizione corporea nella direzione che la maggior parte di chi usa i GLP-1 cerca di evitare. Nello studio di Smith e colleghi del 2002, 40 uomini con cancro della prostata non metastatico hanno ricevuto il depot da 3 mesi da 22,5 mg per 48 settimane; 32 hanno completato l’analisi. Il testosterone è sceso del 96,3%.

Per questo effetto non servono né età avanzata né cancro. Mauras e colleghi hanno somministrato a sei uomini sani, di età media intorno ai 23 anni, due iniezioni di Lupron a distanza di tre settimane. Dieci settimane dopo, il testosterone era sceso da 535 a 31 ng/dL, la massa libera da grasso da 56,5 a 54,4 kg, il grasso corporeo era salito dal 19,2% al 22,2%, la sintesi proteica dell’intero organismo era inferiore del 13% e la forza delle gambe era diminuita. Con soli sei partecipanti, lo studio indica una direzione più che un’entità precisa.

Questi studi non coinvolgevano farmaci per la perdita di peso, quindi non possono dire come la leuprorelina interagirebbe con le variazioni di massa magra durante il trattamento con semaglutide o tirzepatide. Il tema più ampio dei muscoli durante la perdita di peso con i GLP-1 è trattato in GLP-1 e perdita di massa muscolare.

Ossa

In 47 uomini con cancro della prostata non diffuso all’osso, nell’arco di 48 settimane, Smith e colleghi (2001) hanno riportato che gli uomini randomizzati alla sola leuprorelina hanno perso il 3,3% della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare e l’8,5% della BMD trabecolare (interna, spugnosa) della colonna. Nel braccio con l’aggiunta di pamidronato, un farmaco che protegge l’osso, la densità non è calata in modo significativo.

Le donne mostrano lo stesso andamento. La scheda tecnica da 3,75 mg fornisce i risultati della BMD della colonna inferiore con e senza add-back di noretisterone acetato:

La scheda tecnica avverte che una parte di questa perdita potrebbe non essere reversibile, ed è per questo che i cicli di trattamento ginecologico hanno una durata massima.

6. Perché i ricercatori sul testosterone usano la leuprorelina?

Poiché elimina in modo affidabile il testosterone prodotto dall’organismo, la leuprorelina permette ai ricercatori di stabilire per progetto i livelli di testosterone. Nel 5α-Reductase Trial riportato da Bhasin e colleghi nel 2012, 139 uomini sani di età compresa tra 18 e 50 anni hanno ricevuto Lupron Depot 7,5 mg al mese più testosterone enantato settimanale a una di quattro dosi (50, 125, 300 o 600 mg) per 20 settimane, con o senza il farmaco dutasteride.

Tra gli uomini che non hanno ricevuto dutasteride, la massa libera da grasso è cambiata di 0,8 kg (IC 95% da −0,1 a 1,7) con 50 mg/settimana e di 8,1 kg (IC 95% da 6,7 a 9,5) con 600 mg/settimana. Questi aumenti riflettono la dose di testosterone. Il compito della leuprorelina nel disegno dello studio era togliere di mezzo la produzione naturale, non costruire muscolo.

7. Quali sono gli effetti collaterali e le avvertenze?

Nessuna delle schede tecniche riporta un’avvertenza in riquadro (boxed warning). La maggior parte degli effetti avversi deriva in modo prevedibile dai livelli molto bassi di ormoni sessuali. La scheda tecnica di Lupron Depot indica queste come le più frequenti nei suoi studi sul cancro della prostata:

La scheda tecnica aggiunge all’elenco calo del desiderio sessuale, problemi di erezione e crescita del tessuto mammario. Tra le donne trattate per endometriosi, le reazioni riportate in oltre il 10% includevano vampate di calore, mal di testa, vaginite, depressione o sbalzi d’umore, variazioni di peso, nausea, calo della libido e capogiri (scheda tecnica da 3,75 mg).

Peggioramento temporaneo del tumore (tumor flare)

Nel cancro della prostata, il picco iniziale di testosterone può peggiorare temporaneamente la malattia. La scheda tecnica elenca dolore osseo, sintomi neurologici, sangue nelle urine e ostruzione urinaria. Negli uomini con tumore alla colonna vertebrale, la compressione del midollo spinale può causare paralisi.

Glicemia, lipidi e cuore

Le avvertenze nelle schede tecniche riguardano glicemia alta (iperglicemia), nuovo diabete, lipidi nel sangue più elevati e steatosi epatica. Descrivono anche segnalazioni negli uomini di più infarti, ictus e morti cardiache improvvise. Nell’analisi Medicare di Keating e colleghi su 73.196 uomini con cancro della prostata localizzato, gli uomini trattati con agonisti del GnRH avevano tassi più alti di diabete (hazard ratio aggiustato 1,44), cardiopatia coronarica (1,16), infarto (1,11) e morte cardiaca improvvisa (1,16). Poiché i dati erano osservazionali, collegano la classe di farmaci a questi esiti senza dimostrare che li abbia causati.

Un’altra preoccupazione indicata nella scheda tecnica è che la riduzione degli androgeni può allungare l’intervallo QT, una misura del tempo che il cuore impiega a ripristinarsi elettricamente tra un battito e l’altro.

Altre avvertenze e controindicazioni indicate nella scheda tecnica

• Convulsioni, in persone con o senza precedenti.
• Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità come la sindrome di Stevens-Johnson e la DRESS.
• Depressione e cambiamenti dell’umore, con rare segnalazioni di pensieri suicidari.
• Apoplessia ipofisaria, un raro sanguinamento o infarto dell’ipofisi, per lo più entro 2 settimane dalla prima dose; nella maggior parte dei casi segnalati era stato diagnosticato un adenoma ipofisario.
• Possibile danno al feto. In studi sui conigli, un’iniezione depot ha prodotto gravi malformazioni congenite nella prole. I prodotti ginecologici sono controindicati in gravidanza e in caso di sanguinamento uterino anomalo non diagnosticato.
• L’ipersensibilità al GnRH, agli agonisti del GnRH o agli ingredienti del prodotto esclude l’uso di qualsiasi prodotto.

8. Ormoni e fertilità si riprendono dopo la sospensione?

Poiché spegne gli ormoni che guidano testicoli e ovaie, la scheda tecnica avverte che la leuprorelina può ridurre la fertilità in uomini e donne. La riduzione di volume degli organi riproduttivi osservata nei ratti era reversibile dopo la fine della somministrazione, e la scheda tecnica afferma che la funzione normale di solito ritorna entro tre mesi. Anche gli esami di laboratorio della funzione ipofisaria e gonadica possono risultare anomali fino a tre mesi dopo l’ultima iniezione, aspetto importante nell’interpretare i risultati.

Il recupero può essere molto più lento negli uomini più anziani dopo un trattamento prolungato. Nascimento e colleghi hanno seguito 307 pazienti con cancro della prostata dopo la fine del trattamento di soppressione ormonale, durato in media 17 mesi.

Un recupero più lento era associato a un’età superiore a 65 anni e a un trattamento durato più di 6 mesi. La coorte comprendeva la deprivazione androgenica di qualsiasi tipo, quindi le sue cifre non sono specifiche della leuprorelina.

9. La leuprorelina è legale e come si confronta con hCG e kisspeptina?

Negli Stati Uniti la leuprorelina richiede la prescrizione. Non compare nell’elenco degli steroidi anabolizzanti della Tabella III (Schedule III) della DEA in 21 CFR 1308.13.

La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA vieta la leuprorelina negli atleti di sesso maschile sia in competizione sia fuori competizione, nella sezione S2.2.1, che riguarda i peptidi che stimolano il testosterone nei maschi. La stessa categoria comprende la gonadorelina e altri agonisti del GnRH, l’LH, l’hCG e gli analoghi della kisspeptina come la kisspeptin-10.

Questo raggruppamento può trarre in inganno. Le guide su hCG e kisspeptin-10 trattano composti di cui si discute per aumentare il testosterone, mentre l’effetto prolungato indicato nella scheda tecnica della leuprorelina è la soppressione, con solo un breve picco all’inizio. Chi confronta questi composti dovrebbe guardare la direzione e la durata della variazione del testosterone in ciascuno, non solo la categoria antidoping condivisa.

10. Che cosa puoi misurare o monitorare con la leuprorelina?

Le schede tecniche e gli studi indicano una manciata di marcatori misurabili. Per ciascuno, è il medico curante a decidere che cosa prescrivere e quando.

Per chi usa anche un farmaco GLP-1, tenere questi dati accanto alle dosi di GLP-1 rende più facile dire a un medico che cosa è cambiato e quando. Un registro non può separare gli effetti di due farmaci iniziati a breve distanza, quindi annotare le date di inizio e ogni altra modifica dei farmaci è ciò che mantiene utile la documentazione. La guida al confronto tra tracker e foglio di calcolo illustra modi pratici per tenere questa cronologia in un unico posto.

11. Domande frequenti sulla leuprorelina

• La leuprorelina aumenta il testosterone?

  Solo per breve tempo. Il testosterone sale durante la prima o le prime due settimane, di circa il 50% secondo la descrizione della scheda tecnica, e poi scende nell'intervallo di castrazione nel giro di circa due-quattro settimane di trattamento continuo. La leuprorelina serve a spegnere la produzione di testosterone, non a potenziarla.

• La leuprorelina è legale?

  Negli Stati Uniti è un farmaco con obbligo di prescrizione, approvato dal 1985, e non rientra nell'elenco degli steroidi anabolizzanti della Tabella III (Schedule III) della DEA (l'agenzia antidroga statunitense). La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA vieta la leuprorelina in ogni momento negli atleti di sesso maschile.

• Quali sono gli effetti collaterali della leuprorelina?

  Le vampate di calore sono state la reazione più comune negli studi della scheda tecnica sul cancro della prostata, con circa il 57%–59% degli uomini interessati. Altri effetti indicati nella scheda tecnica sono affaticamento, reazioni nel sito di iniezione, calo della libido, disfunzione erettile, ingrossamento del seno, perdita ossea, aumento di glicemia e lipidi, cambiamenti dell'umore e, all'inizio del trattamento, un peggioramento temporaneo del tumore (tumor flare) nel cancro della prostata.

• Quanto tempo resta la leuprorelina nel tuo organismo?

  La leuprorelina somministrata per via endovenosa ha un'emivita terminale di circa 3 ore. Le iniezioni depot sono progettate per continuare a rilasciarla per 1, 3, 4 o 6 mesi a seconda del prodotto. La scheda tecnica afferma che la normale funzione ipofisaria e gonadica di solito ritorna entro tre mesi dalla sospensione, anche se alcuni uomini più anziani dopo un trattamento prolungato si riprendono molto più lentamente.

• La leuprorelina causa perdita di muscolo?

  In uno studio di 48 settimane su uomini con cancro della prostata, la percentuale di massa magra è scesa del 2,7% e la percentuale di grasso corporeo è salita del 9,4% con un depot di 3 mesi. In sei giovani uomini sani la massa libera da grasso è scesa da 56,5 a 54,4 kg in 10 settimane di soppressione del testosterone.

• La leuprorelina si può usare con semaglutide o tirzepatide?

  Le fonti esaminate qui non contengono alcuno studio sulla leuprorelina combinata con un farmaco GLP-1. Due avvertenze della scheda tecnica coincidono con ciò che chi usa i GLP-1 tiene sotto controllo: glicemia alta e diabete, e la perdita di massa magra che accompagna il testosterone basso. Chi prescrive entrambi i farmaci è la persona giusta per valutare questa combinazione.

• La leuprorelina influisce sulla fertilità?

  Sì. La scheda tecnica afferma che può compromettere la fertilità in uomini e donne perché sopprime l'intero asse degli ormoni riproduttivi. La funzione di solito ritorna dopo la sospensione, e la leuprorelina è controindicata in gravidanza per i prodotti ginecologici.

• Qual è la differenza tra Lupron Depot ed Eligard?

  Entrambi rilasciano leuprorelina acetato con schemi di 1, 3, 4 e 6 mesi per il cancro della prostata avanzato. Lupron Depot si inietta nel muscolo, mentre Eligard si inietta sotto la pelle. Lupron Depot esiste anche in concentrazioni per endometriosi, fibromi e, come Lupron Depot-PED, per la pubertà precoce centrale.

12. Fonti