Che cos’è l’enicepatide?

1. Da dove viene l’enicepatide?

L’enicepatide non è stata sviluppata internamente da Roche. Era il principale asset di Carmot Therapeutics, un’azienda biotech californiana, con il codice CT-388. Roche ha accettato di acquistare Carmot il 4 dicembre 2023 per 2,7 miliardi di dollari come pagamento iniziale, più fino a 400 milioni di dollari in tappe successive, acquisendo con la stessa operazione altri due candidati a base di incretine e una piattaforma di scoperta (annuncio dell’acquisizione). Roche l’ha poi classificata come asset a sviluppo accelerato (fast-track) e ha compresso la consueta tabella di marcia dello sviluppo: la fase 2 ha riportato i risultati a gennaio 2026 e la fase 3 è iniziata due mesi dopo (annuncio della fase 2).

Questa storia spiega i tre nomi. CT-388 è il codice di Carmot e compare ancora nei registri degli studi. RO7795068 è il codice interno di Roche. Enicepatide è il nome generico adottato da Roche nel 2026. ENITH è il nome del programma di fase 3, non un marchio (registro ENITH-1).

2. Come agisce l’enicepatide?

L’enicepatide è un peptide somministrato con un’iniezione settimanale sotto la pelle. Attiva i recettori del GLP-1 e del GIP, la stessa coppia bersaglio della tirzepatide, con l’obiettivo di ridurre l’appetito e migliorare il controllo della glicemia (panoramica del meccanismo di Roche). È una molecola distinta dalla tirzepatide, pur condividendone la classe di recettori.

Ciò che secondo Roche la rende diversa è il modo in cui attiva quei recettori. È stata progettata per un forte segnale tramite cAMP con un reclutamento della beta-arrestina minimo o assente, che l’azienda descrive come agonismo con bias di segnale (signal-biased). Un articolo di Molecular Metabolism sottoposto a revisione paritaria ha riportato che questo design limita l’internalizzazione del recettore negli esperimenti di laboratorio, cioè il recettore resta sulla superficie cellulare invece di essere trascinato all’interno dopo l’attivazione. L’ipotesi è che ciò sostenga l’effetto del farmaco. Un meccanismo di laboratorio di per sé non dimostra risultati clinici migliori, quindi i dati degli studi riportati sotto pesano più della storia del design.

3. Cosa ha mostrato il primo studio di fase 1b?

Prima del programma di fase 2, Roche ha riportato una coorte di fase 1b di 24 settimane in adulti con obesità per il resto sani. CT-388 settimanale ha prodotto una perdita di peso media corretta per il placebo del 18,8%. Ogni partecipante trattato ha perso più del 5% del peso corporeo, il 70% ha perso più del 15% e il 45% ha perso più del 20%. Tutti i partecipanti che partivano con prediabete avevano una glicemia normale alla settimana 24 (risultati di fase 1b di maggio 2024).

Quei valori provenivano da uno studio piccolo e breve in persone senza diabete, quindi servivano a giustificare la fase 2 più che a prevedere cosa vedrebbe una popolazione più ampia. Mostrano però perché Roche abbia pagato quanto ha pagato.

4. Cosa ha mostrato lo studio di fase 2?

CT388-103, registrato come NCT06525935, era uno studio di ricerca della dose randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su 469 adulti senza diabete di tipo 2 che avevano obesità, o sovrappeso con almeno una condizione correlata al peso. Cinque coorti attive usavano diversi schemi di aumento graduale della dose, con 24 mg come dose bersaglio più alta. L’esito primario era la variazione percentuale del peso corporeo a 48 settimane (annuncio di gennaio 2026).

L’estimand di efficacia stima i risultati nell’ipotesi di aderenza al trattamento; l’estimand del regime di trattamento tiene conto delle interruzioni e degli eventi correlati. «Corretto per il placebo» indica la differenza tra i gruppi. Due ulteriori dettagli dell’annuncio di Roche contano più del dato principale:

• La perdita di peso non aveva raggiunto un plateau a 48 settimane. La curva stava ancora scendendo quando lo studio è terminato. Gli studi di fase 3 misurano invece l’esito primario a 72 settimane (registro ENITH-1).
• La risposta è stata ampia, non trainata da pochi casi estremi. Con 24 mg, il 95,7% dei partecipanti ha perso almeno il 5%, l’87% ne ha persi almeno il 10%, il 47,8% almeno il 20% e il 26,1% almeno il 30%. Più della metà, il 54%, ha concluso con un BMI inferiore a 30, contro il 13% con il placebo. Tra chi aveva prediabete all’inizio, il 73% aveva una glicemia normale alla settimana 48 contro il 7,5% con il placebo (annuncio della fase 2).

Roche ha inoltre descritto una chiara relazione dose-risposta tra le cinque coorti, che sostiene l’idea che l’effetto sia reale e non una peculiarità di un solo braccio.

5. Quali effetti collaterali sono stati segnalati?

L’annuncio di Roche sulla fase 2 ha riportato soprattutto eventi avversi gastrointestinali da lievi a moderati, lo schema atteso per la classe delle incretine. L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata nel 5,9% nei bracci con CT-388 contro l’1,3% con il placebo. Il valore per il trattamento attivo è aggregato tra le dosi; non è una frequenza di effetti collaterali specifica del gruppo con la dose più alta (sintesi sulla sicurezza di gennaio).

La presentazione completa all’ADA ha fornito le frequenze per dose. Gli effetti collaterali gastrointestinali aumentavano con la dose: con 24 mg, il 46% dei partecipanti ha riferito nausea, il 32% diarrea, il 24% stitichezza e il 21% vomito, contro il 19%, il 10%, l’8% e lo 0% con il placebo. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 5% del gruppo da 24 mg e in nessuno del gruppo placebo (presentazione di Roche all’ADA).

Roche descrive il tasso di interruzione del 5,9% come basso, ma non esiste un confronto testa a testa con altri farmaci, e i valori per dose mostrano che nausea e vomito erano frequenti alla dose più alta. Se questo varrà anche in una popolazione di fase 3 più ampia e meno selezionata è una delle principali questioni aperte.

6. Studi di fase 3 e tempistiche di approvazione

I due studi pivotal separano i partecipanti in base allo stato diabetico:

Un terzo studio di fase 3, più piccolo (NCT07670416), è iniziato il 3 luglio 2026 in circa 300 adulti cinesi con obesità o sovrappeso, con o senza diabete di tipo 2. Il suo esito primario è la variazione del peso a 52 settimane, con completamento primario stimato il 24 febbraio 2028.

Risultati di fase 2 nel diabete di tipo 2

Uno studio di fase 2 separato, CT-388-104 (NCT06628362), ha testato l’enicepatide in 447 adulti con obesità o sovrappeso che hanno anche il diabete di tipo 2. Roche ha riportato i risultati preliminari (topline) il 22 settembre 2026. A 48 settimane, l’HbA1c del gruppo da 24 mg è scesa di 2,65 punti percentuali partendo da un valore basale di 8,1%, il 90% di quel gruppo ha raggiunto un’HbA1c pari o inferiore al 6,5% e il 62% è sceso sotto il 5,7%. La perdita di peso media in quel gruppo è stata del 15,5%, di nuovo senza un chiaro plateau. L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,0% nei bracci con enicepatide contro lo 0,0% con il placebo. Si tratta di variazioni rispetto al basale riportate in un comunicato stampa preliminare; le differenze corrette per il placebo e i dati completi non sono ancora stati pubblicati. Roche prevede di avviare un programma di fase 3 sul controllo glicemico e studi sugli esiti cardiovascolari nella prima metà del 2027 (annuncio di settembre 2026).

Al 15 ottobre 2026 non esiste una data di lancio confermata per l’enicepatide. Roche colloca una potenziale sottomissione regolatoria nel 2028 nella sua presentazione sulla pipeline di aprile e ha mantenuto questa tempistica nella presentazione semestrale di luglio. Si tratta di una previsione aziendale, subordinata all’avanzamento dello sviluppo, e non di una scadenza di approvazione fissata da un’autorità regolatoria (presentazione di Roche sulla pipeline, aprile 2026; presentazione semestrale di Roche, luglio 2026).

7. Come si confronta con altri composti?

Lo studio di fase 2 dell’enicepatide ha usato il placebo; non ha confrontato direttamente l’enicepatide con la semaglutide, la tirzepatide o altri agonisti duali GLP-1/GIP in studi in fase avanzata come la ribupatide e VK2735 (registro VANQUISH 1). I risultati di studi separati non possono stabilire quale farmaco funzioni meglio, perché popolazioni, durate e metodi di analisi differiscono.

Secondo Roche, l’enicepatide conta tanto per ciò con cui può essere associata quanto per ciò che fa da sola. La petrelintide, l’analogo dell’amilina che Roche sviluppa in collaborazione con Zealand Pharma, è stata progettata per essere co-formulata con altri peptidi. Lo studio di fase 2 multi-braccio di Roche che le abbina, ZYNERGY (NCT07589686), prevede circa 486 partecipanti con un endpoint primario a 40 settimane; all’aggiornamento del registro di settembre 2026 non stava ancora arruolando, con un inizio stimato il 30 settembre 2026. Il razionale è che i farmaci a base di amilina e di incretine riducono l’appetito attraverso vie diverse, quindi un’associazione potrebbe aggiungere perdita di peso o consentire dosi più basse di ciascuno (aggiornamento sul portafoglio di Roche). Quell’associazione è un programma distinto, con una propria tempistica, e non ne esiste ancora alcun risultato.

8. Domande frequenti sull'enicepatide

• L'enicepatide è la stessa cosa di CT-388?

  Sì. CT-388 era il codice di Carmot Therapeutics, RO7795068 è il codice interno di Roche ed enicepatide è il nome generico adottato nel 2026. I registri degli studi e gli articoli meno recenti usano ancora CT-388.

• Quando sarà disponibile l'enicepatide?

  Non c'è una data di lancio confermata. Roche indica un obiettivo di sottomissione nel 2028, seguito dalla revisione regolatoria se la domanda procede. I due principali studi di fase 3 non dovrebbero riportare i risultati principali prima della metà del 2028; uno studio di fase 3 più piccolo in Cina ha un completamento primario stimato a febbraio 2028.

• Quanta perdita di peso ha prodotto CT-388?

  A 48 settimane, il gruppo di fase 2 con la dose più alta ha avuto una perdita di peso media del 22,7% contro lo 0,2% con il placebo secondo l'estimand di efficacia. Contando anche le persone che hanno interrotto il trattamento, il valore corretto per il placebo è stato di 18,3 punti percentuali. Circa un partecipante su quattro con 24 mg ha perso il 30% o più.

• L'enicepatide aiuta la glicemia?

  Nello studio di fase 2, il 73% dei partecipanti che partivano con prediabete aveva una glicemia normale alla settimana 48, contro il 7,5% con il placebo. In uno studio di fase 2 separato, CT-388-104, in persone che avevano già il diabete di tipo 2, la dose da 24 mg ha ridotto l'HbA1c di 2,65 punti percentuali partendo da un valore basale di 8,1% a 48 settimane, e il 90% di quel gruppo ha raggiunto un'HbA1c pari o inferiore al 6,5%. Roche ha riportato questi dati come variazioni rispetto al basale, non come valori corretti per il placebo. Lo studio di fase 3 ENITH-2 lo sta ora testando in questa popolazione.

• L'enicepatide è meglio della tirzepatide?

  Non si sa. Lo studio di fase 2 ha confrontato l'enicepatide con il placebo, non con la tirzepatide, e non è stato annunciato alcuno studio testa a testa. Entrambe sono iniezioni settimanali GLP-1/GIP, quindi un eventuale vantaggio dovrebbe derivare da differenze come il design di Roche con bias di segnale, la tollerabilità o i piani di associazione, non dai recettori bersaglio. Nessuno di questi aspetti è stato dimostrato in uno studio testa a testa.

9. Fonti