Che cos’è MariTide?

1. Come agisce MariTide?

Il maridebart cafraglutide riunisce due farmaci in un’unica molecola. La struttura portante è un anticorpo monoclonale che si lega al recettore del GIP e lo blocca. A esso sono legate due copie di un peptide analogo del GLP-1 che attivano il recettore del GLP-1, lo stesso bersaglio della semaglutide. Poiché gli anticorpi circolano per settimane, lo fa anche l’intero coniugato, ed è questo che permette una somministrazione ogni 4 o 8 settimane invece che settimanale.

La componente GIP è la parte insolita. La tirzepatide attiva il recettore del GIP; MariTide lo blocca. Entrambi producono un’importante perdita di peso negli studi clinici, e questo paradosso rimane irrisolto. Una chiave di lettura è che l’agonismo cronico del GIP desensibilizzi il recettore finendo per risultare funzionalmente simile al suo blocco; un’altra è che il GIP conti comunque meno della componente GLP-1. La pagina che cos’è il GIP espone le evidenze su entrambi i fronti.

Lo sviluppo iniziale della molecola, pubblicato su Nature Metabolism, ha confermato l’attività antagonista su GIPR e agonista su GLP-1R in saggi cellulari, dimostrando poi perdita di peso e miglioramento dei marcatori metabolici in topi obesi e macachi cinomolghi. I primi dati nell’uomo sono arrivati da uno studio di fase 1 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, NCT04478708, che ha riportato un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile con una marcata perdita di peso dipendente dalla dose; nelle coorti a dosi multiple crescenti, la perdita di peso si è mantenuta fino a 150 giorni dopo l’ultima dose, a conferma della lunga durata d’azione che supporta un dosaggio mensile o meno frequente.

2. Quanto peso si perde con MariTide?

Lo studio di fase 2, NCT05669599, ha randomizzato 592 adulti a maridebart cafraglutide o placebo per 52 settimane: 465 con obesità o sovrappeso e senza diabete, e 127 con obesità e diabete di tipo 2. Le dosi erano di 140; 280 o 420 mg ogni 4 settimane, in alcuni bracci con aumento graduale a partire da una dose iniziale più bassa, più un braccio a 420 mg ogni 8 settimane. La scheda del registro mostra un disegno in due parti: la Parte 1 ha randomizzato 7 coorti di dose nel gruppo senza diabete e 4 coorti di dose nel gruppo con diabete; la Parte 2 ha rirandomizzato entrambi i gruppi in ulteriori 4 coorti di dose per affinare lo schema di aumento graduale della dose in vista della fase 3. Gli endpoint secondari hanno inoltre evidenziato miglioramenti nella circonferenza vita, nella pressione arteriosa, nella proteina C-reattiva ad alta sensibilità e nei parametri lipidici, accanto ai risultati su peso e HbA1c.

I criteri di idoneità seguivano lo schema di altri studi sull’obesità: un BMI pari o superiore a 30 kg/m², oppure pari o superiore a 27 kg/m² con una comorbilità legata al peso, più una storia di tentativi falliti di perdita di peso; la coorte con diabete richiedeva inoltre un’HbA1c tra il 7% e il 10% con diabete di tipo 2 diagnosticato almeno 180 giorni prima. Sono state escluse le persone con anamnesi di pancreatite, carcinoma midollare della tiroide o MEN2, o con una recente patologia psichiatrica maggiore.

Vengono riportati due estimandi, e la differenza spiega le due serie di numeri in circolazione. L’estimando di politica di trattamento del NEJM include ogni partecipante indipendentemente dall’eventuale interruzione del farmaco, e indica dal 12,3% al 16,2% senza diabete e dall’8,4% al 12,3% con diabete. L’estimando di efficacia di Amgen considera le persone durante il trattamento, e indica fino a circa il 20% contro il 2,6% senza diabete e circa il 17% contro l’1,4% con diabete. Entrambi i dati sono reali; il primo è quello prudenziale.

Per dare un’idea delle proporzioni, in studi distinti con popolazioni diverse, la semaglutide 2,4 mg ha prodotto il 14,9% a 68 settimane (STEP 1) e la tirzepatide 15 mg il 20,9% a 72 settimane (SURMOUNT-1). I numeri dell’estimando di politica di trattamento di MariTide a 52 settimane (dal 12,3% al 16,2%) si collocano a cavallo del 14,9% della semaglutide e al di sotto del 20,9% della tirzepatide; i numeri del suo estimando di efficacia si collocano invece in cima. Nessuno di questi è un confronto diretto.

3. Quali sono gli effetti collaterali di MariTide?

Gastrointestinali, come per ogni farmaco incretinico, e il quesito progettuale dello studio riguardava proprio come gestirli con una dose mensile. L’articolo del NEJM riporta che gli eventi avversi gastrointestinali sono stati comuni, principalmente nausea e vomito, e sono risultati meno frequenti nei bracci che iniziavano a una dose più bassa con aumento graduale rispetto ai bracci che iniziavano direttamente alla dose piena. Amgen segnala un tasso di interruzione per eventi gastrointestinali fino al 7,8% nei bracci con aumento graduale della dose, inferiore rispetto ai bracci senza aumento graduale. Non sono emersi segnali di sicurezza inattesi.

La conseguenza pratica è che la fase 3 utilizza l’aumento graduale della dose fin dall’inizio. La lezione della fase 2 è stata che un farmaco mensile non può essere iniziato alla dose piena.

Questa lezione risale ancora più indietro, a uno studio separato di fase 1 che Amgen chiama studio PK-LDI (farmacocinetica e inizio a bassa dose), che ha verificato se iniziare con una dose più piccola prima di salire riducesse il vomito. Uno schema di aumento graduale da 21/70/350 mg ha prodotto vomito nel 24,4% dei partecipanti e uno schema da 35/70/350 mg nel 22,5%, senza alcuna interruzione per eventi gastrointestinali in quello studio. La fase 2 ha sviluppato queste basi confrontando direttamente l’inizio a dose piena con l’aumento graduale della dose, in una popolazione più ampia, nell’arco di un anno intero.

4. Che cos’è il programma MARITIME?

I tre studi principali di fase 3 sono tutti randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. MARITIME-1 e MARITIME-2 hanno un endpoint primario a 72 settimane basato sulla variazione percentuale del peso. Gli endpoint primari di MARITIME-CV riguardano il tempo al primo verificarsi di eventi avversi cardiovascolari maggiori, su una durata stimata di 35 mesi: un composito a tre punti di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico, e un composito a cinque punti che aggiunge mortalità per tutte le cause, rivascolarizzazione coronarica ed eventi di insufficienza cardiaca.

MARITIME-1 e MARITIME-2 sono gli studi registrativi. MARITIME-CV è lo studio sugli esiti cardiovascolari, del tipo di quello che ha dato a Wegovy la sua indicazione cardiaca in SELECT. Il comunicato di Amgen sul secondo trimestre 2026, datato 4 agosto 2026, descriveva ancora MARITIME-1 e MARITIME-2 come in corso e MARITIME-CV come in fase di arruolamento. Non sono stati riportati risultati di fase 3, non è stata annunciata alcuna domanda di registrazione regolatoria e il percorso realistico più ravvicinato prevede la presentazione della domanda dopo i risultati del 2027.

Oltre a obesità e diabete, Amgen ha registrato altri quattro studi di fase 3 o fase 2 sul maridebart cafraglutide: NCT07037459 nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata o lievemente ridotta più obesità, NCT07226765 nell’apnea ostruttiva del sonno per persone non in terapia PAP, NCT07225686 nell’apnea ostruttiva del sonno per persone in terapia PAP e NCT07441252, uno studio di fase 2 in adulti con grasso epatico elevato e obesità o sovrappeso. Nell’ottobre 2026 lo studio sull’insufficienza cardiaca (MARITIME-HF, circa 5.056 previsti) era ancora in fase di reclutamento, mentre entrambi gli studi sull’apnea notturna e lo studio sul grasso epatico risultavano attivi ma non in reclutamento.

Gli studi sull’insufficienza cardiaca e sull’apnea notturna seguono una traccia aperta dagli studi sugli esiti di altri farmaci GLP-1, sebbene non dalle loro schede tecniche approvate. Lo studio STEP-HFpEF della semaglutide ha mostrato un beneficio nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata, ma la scheda tecnica dell’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) di Wegovy elenca la riduzione del rischio cardiovascolare, la riduzione del peso e, per la formulazione iniettabile, la MASH, non un’indicazione per l’HFpEF. L’apnea ostruttiva del sonno è un’indicazione approvata per la tirzepatide, come Zepbound, non per la semaglutide. Lo studio SUMMIT di Lilly ha testato la tirzepatide nell’HFpEF; anche in quel caso si tratta del risultato di uno studio, non di un’indicazione approvata. Amgen sta verificando se la perdita di peso ottenuta tramite un meccanismo antagonista del GIP produca benefici analoghi in entrambe le condizioni. Lo studio sul grasso epatico è in una fase più precoce, la fase 2.

Nuovi studi aggiunti al programma nel 2026

Amgen ha ampliato MARITIME nel 2026 senza comunicare nuovi numeri di efficacia:

• Passaggio terapeutico (switching): MARITIME-SWITCH (NCT07575399), uno studio di fase 3 in aperto su circa 300 adulti con obesità o sovrappeso, passa i partecipanti da tirzepatide o semaglutide settimanali a MariTide somministrato ogni 8 settimane o trimestralmente, con la variazione percentuale del peso alla settimana 68 come endpoint primario.
• Estensioni a lungo termine: MARITIME-1 EXTENSION (NCT07684235, circa 3.200 previsti) e MARITIME-2 EXTENSION (NCT07684144, circa 950 previsti) seguono le persone che completano gli studi principali per altre 48 settimane di mantenimento della perdita di peso. Entrambi erano in fase di reclutamento nell’ottobre 2026.
• Diabete di tipo 2: Amgen ha dichiarato che nel 2026 sarebbero iniziati tre studi di fase 3 sul diabete. Il primo registrato, MARITIME-T2D-3 (NCT07866066), è un confronto in aperto di MariTide mensile contro semaglutide settimanale in aggiunta a metformina in circa 1.300 adulti, con la variazione dell’HbA1c alla settimana 68 come endpoint di non inferiorità; nell’ottobre 2026 non aveva ancora iniziato il reclutamento. Uno studio di fase 2 sul diabete condotto su 409 persone (NCT06660173) ha riportato riduzioni «clinicamente significative» di HbA1c e peso a 24 settimane nei risultati di Amgen del febbraio 2026, senza cifre.
• Secondo anno della fase 2: nello stesso comunicato, Amgen ha riferito che l’ampia maggioranza dei partecipanti della Parte 2, tutti i quali avevano perso almeno il 15% nel primo anno, ha mantenuto il peso raggiunto per altre 52 settimane con una dose mensile più bassa o trimestrale, senza nuovi segnali di sicurezza. Si tratta di risultati preliminari (topline) comunicati dall’azienda e non sottoposti a revisione paritaria.

5. Come si confronta MariTide con i farmaci approvati?

La pagina sulla retatrutide tratta il triplo agonista di Lilly, l’altra molecola in fase avanzata che punta a superare la tirzepatide. Per un registro, un farmaco sperimentale si inserisce come qualsiasi altro: prodotto, data, milligrammi e sito di iniezione, con l’intervallo di dosaggio impostato a 4 o 8 settimane. Come funziona il monitoraggio dei GLP-1 illustra che cosa registrare.

6. Domande frequenti su MariTide

• Quanto peso si perde con MariTide?

  Nello studio di fase 2 pubblicato sul NEJM, gli adulti con obesità e senza diabete hanno perso dal 12,3% al 16,2% del peso corporeo a 52 settimane nei diversi gruppi di dose, contro il 2,5% con placebo, secondo l'estimando di politica di trattamento che include tutti indipendentemente dall'eventuale interruzione. Gli adulti con diabete di tipo 2 hanno perso dall'8,4% al 12,3% contro l'1,7%. L'estimando di efficacia di Amgen, che considera le persone durante il trattamento, riporta fino a circa il 20% e il 17%.

• Ogni quanto si inietta MariTide?

  Una volta ogni 4 settimane nella maggior parte dei bracci di fase 2, con un braccio somministrato ogni 8 settimane nel primo anno (Parte 1). Amgen ha poi riferito che nel secondo anno della Parte 2 i partecipanti che avevano perso almeno il 15% del peso corporeo lo hanno mantenuto con una dose mensile più bassa o con una dose trimestrale (ogni 12 settimane). La struttura anticorpale conferisce alla molecola un'emivita abbastanza lunga da consentire somministrazioni poco frequenti. Ogni iniezione di GLP-1 approvata è settimanale o giornaliera.

• In che cosa MariTide differisce dalla tirzepatide?

  Entrambi agiscono sui recettori del GLP-1 e del GIP, ma in direzioni opposte sul GIP. La tirzepatide attiva il recettore del GIP; MariTide lo blocca. Entrambi producono un'importante perdita di peso, ed è uno dei motivi per cui il ruolo del GIP nell'appetito è tuttora dibattuto. Inoltre MariTide è un'iniezione mensile basata su un anticorpo, mentre la tirzepatide è un peptide settimanale.

• Quali sono gli effetti collaterali di MariTide?

  Gli eventi gastrointestinali sono stati i più comuni in fase 2, principalmente nausea e vomito, e l'articolo del NEJM riporta che sono stati meno frequenti con una dose iniziale più bassa e un aumento graduale della dose. L'interruzione dovuta a eventi gastrointestinali è arrivata fino al 7,8% nei bracci con aumento graduale della dose ed è stata più alta nei bracci che iniziavano alla dose piena. Non sono stati segnalati segnali di sicurezza inattesi.

• MariTide è studiato per altre indicazioni oltre all'obesità?

  Sì. Oltre agli studi su obesità e diabete di tipo 2, Amgen ha registrato uno studio di fase 3 nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata o lievemente ridotta (MARITIME-HF, NCT07037459), attualmente in fase di reclutamento; due studi di fase 3 nell'apnea ostruttiva del sonno, uno per chi è in terapia PAP e uno per chi non lo è (NCT07225686 e NCT07226765); e uno studio di fase 2 in adulti con grasso epatico elevato e obesità o sovrappeso (NCT07441252). Gli studi sull'apnea notturna e sul grasso epatico risultavano attivi ma non in reclutamento nell'ottobre 2026. Uno studio di fase 3 di confronto diretto contro semaglutide settimanale nel diabete di tipo 2 (MARITIME-T2D-3, NCT07866066) è registrato ma non ha ancora iniziato il reclutamento.

• MariTide è approvato dall'FDA (l'agenzia statunitense per i farmaci)?

  No. È in fase 3. MARITIME-1 e MARITIME-2 hanno concluso l'arruolamento con completamento primario stimato per gennaio 2027, e MARITIME-CV, uno studio sugli esiti cardiovascolari, sta reclutando verso l'obiettivo di 12.800 partecipanti con completamento primario stimato nel 2028. L'aggiornamento di Amgen dell'agosto 2026 indicava ancora gli studi di fase 3 come in corso o in fase di arruolamento, e non è stata annunciata alcuna domanda di registrazione.

7. Fonti