Che cos’è Adlyxin?

1. Per che cosa era approvato Adlyxin?

Una sola indicazione: migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2, insieme a dieta ed esercizio fisico. La Medication Guide aggiungeva che non era destinato al diabete di tipo 1 e non era stato studiato nei bambini. Non ha mai avuto un’indicazione per la perdita di peso o cardiovascolare: in GetGoal-Mono, lo studio in monoterapia di 12 settimane, il peso è sceso di 1,9 kg con Adlyxin contro 2,0 kg con il placebo, una differenza non significativa, e nello studio di confronto diretto GetGoal-X ha prodotto una perdita di peso minore di exenatide (da 94,5 a 91,7 kg contro da 96,7 a 92,9 kg). A differenza dei farmaci settimanali approvati dopo di lui, il suo studio sugli esiti non ha trovato alcun beneficio cardiovascolare da aggiungere. Chi oggi cerca un GLP-1 per la perdita di peso dovrebbe guardare piuttosto a semaglutide o tirzepatide.

L’etichetta indicava inoltre che Adlyxin non era stato studiato nei pazienti con gastroparesi e non era raccomandato per loro, e che per chi aveva una storia di pancreatite andavano prese in considerazione altre terapie antidiabetiche.

Dal punto di vista del meccanismo, la lixisenatide è un agonista del recettore del GLP-1: aumenta il rilascio di insulina dipendente dal glucosio, riduce la secrezione di glucagone e rallenta lo svuotamento gastrico. In uno studio di farmacologia, una dose da 20 mcg ha ridotto l’AUC della glicemia postprandiale su 300 minuti di 387 mg·h/dL rispetto al placebo dopo un pasto standardizzato, un effetto più marcato al primo pasto della giornata e più debole ai pasti successivi, che è la ragione farmacologica per cui la dose era legata a quel primo pasto. A 1,5 volte la dose raccomandata non ha prolungato l’intervallo QTc in misura clinicamente rilevante e negli studi controllati con placebo non è stato osservato alcun aumento della frequenza cardiaca.

2. Come si dosava Adlyxin?

Ogni penna conteneva 14 dosi. La regola del pasto del mattino deriva dall’emivita: poiché il farmaco veniva eliminato in poche ore, iniettarlo prima del primo pasto della giornata faceva coincidere il suo picco con l’aumento della glicemia. Una dose dimenticata andava assunta nell’ora precedente il pasto successivo, mai raddoppiata. I siti di iniezione erano addome, coscia o parte superiore del braccio, a rotazione a ogni dose. L’etichetta richiedeva una formazione con un’iniezione di prova prima del primo utilizzo e un controllo visivo a ogni iniezione: la soluzione doveva essere limpida e incolore, da eliminare se torbida o con particelle.

La conservazione seguiva la vita della penna in due fasi. Prima del primo utilizzo, entrambe le penne andavano in frigorifero a una temperatura da 36°F a 46°F (da 2°C a 8°C), mai congelate, nella confezione originale per bloccare la luce. Dopo la prima iniezione, la stessa penna poteva restare a temperatura ambiente fino a 86°F (30°C), con il cappuccio rimesso dopo ogni uso, ma andava eliminata 14 giorni dopo la prima dose a prescindere dalle dosi rimaste.

3. Che cosa hanno mostrato gli studi su Adlyxin?

Nel programma GetGoal, la lixisenatide ha ridotto l’HbA1c rispetto al placebo in cinque sezioni distinte di efficacia — da sola, aggiunta a metformina, aggiunta a una sulfonilurea, aggiunta a pioglitazone o aggiunta a insulina basale — ciascuna condotta con e senza un secondo farmaco orale. In GetGoal-Mono, lo studio in monoterapia di 12 settimane, la differenza media dei minimi quadrati dell’HbA1c corretta per il placebo è stata di 0,54–0,66 punti percentuali, a seconda dello schema di titolazione. Il dato che ha definito il farmaco è venuto da ELIXA, il suo studio sugli esiti cardiovascolari: 6.068 adulti con diabete di tipo 2 e una recente sindrome coronarica acuta, follow-up mediano di 25 mesi, eventi cardiovascolari maggiori nel 13,4% con lixisenatide contro il 13,2% con il placebo, hazard ratio 1,02.

Questo ha stabilito la sicurezza cardiovascolare per la classe dei GLP-1 nel 2015; le riduzioni sono arrivate l’anno successivo con liraglutide e semaglutide. L’approvazione della FDA nel 2016 si è basata sul programma GetGoal, 13 studi su oltre 5.000 adulti in tutto il mondo, più il riscontro di sicurezza di ELIXA. La pagina sulla lixisenatide contiene il dettaglio degli studi.

4. Quali erano gli effetti collaterali?

Non c’era alcuna avvertenza in riquadro né controindicazione per il carcinoma midollare della tiroide, a differenza di Victoza, Ozempic, Trulicity e Mounjaro. La sezione dell’etichetta sulla cancerogenicità (13.1) riporta però riscontri nei roditori: aumenti statisticamente significativi degli adenomi delle cellule C della tiroide in topi e ratti e un aumento numerico dei carcinomi delle cellule C nei ratti. Valevano le avvertenze di classe su pancreatite, ipoglicemia con insulina o una sulfonilurea, danno renale acuto da disidratazione e ipersensibilità. In tutti gli studi clinici ci sono stati 21 casi di pancreatite tra i pazienti trattati con Adlyxin contro 14 con i farmaci di confronto, un’incidenza di 21 contro 17 per 10.000 anni-paziente; alcuni di quei pazienti avevano fattori di rischio come precedenti calcoli biliari o consumo di alcol. In ELIXA la colelitiasi si è verificata nello 0,4% con Adlyxin contro lo 0,2% con il placebo, e la colecistite acuta nello 0,3% contro lo 0,2%.

5. Chi poteva e chi non poteva usarlo?

Adlyxin ritardava lo svuotamento gastrico, rallentando l’assorbimento degli altri farmaci orali assunti nello stesso periodo. L’etichetta dava due regole concrete: i contraccettivi orali andavano assunti almeno 1 ora prima di un’iniezione di Adlyxin o almeno 11 ore dopo, e i farmaci che per funzionare dipendono da una concentrazione soglia, come gli antibiotici, andavano assunti almeno 1 ora prima della dose di Adlyxin.

La sicurezza e l’efficacia non sono mai state stabilite nei pazienti pediatrici. In gravidanza, gli studi sugli animali a esposizioni elevate hanno mostrato difetti scheletrici e viscerali fetali, quindi l’etichetta ne consentiva l’uso solo se il beneficio superava il rischio. Non era necessario alcun aggiustamento della dose nella compromissione renale lieve (eGFR da 60 a 89) o moderata (eGFR da 30 a meno di 60), anche se in entrambi i casi era consigliato un monitoraggio più stretto; Adlyxin non era raccomandato nella malattia renale allo stadio terminale. L’etichetta non conteneva una sezione separata sul dosaggio nella compromissione epatica. Negli studi clinici, 1.837 pazienti (25%) avevano 65 anni o più e 288 (4%) ne avevano 75 o più; l’etichetta non ha rilevato differenze complessive di sicurezza o efficacia in base all’età, pur precisando che non si poteva escludere una sensibilità individuale.

6. Che cosa ha sostituito Adlyxin?

Non esiste un successore equivalente, né una conversione tra i microgrammi di Adlyxin e i milligrammi di qualsiasi altro prodotto. Il motivo per cui Adlyxin ha perso è lo stesso per cui quei farmaci hanno vinto: una molecola attiva per ore non può eguagliarne una attiva per una settimana su glicemia a digiuno, peso o esiti. La nicchia che gli resta, in Soliqua, è l’unico posto in cui un agonista a breve durata d’azione ha un compito proprio. In un registro, una vecchia voce di Adlyxin è prodotto, data, microgrammi, sito di iniezione e pasto che precedeva. Come funziona il monitoraggio dei GLP-1 spiega che cosa registrare.

7. Domande frequenti su Adlyxin

• Adlyxin faceva perdere peso?

  Non è mai stato approvato per la perdita di peso e sull'etichetta non figura alcuna indicazione per la perdita di peso. Negli studi la variazione di peso è stata modesta: nello studio in monoterapia GetGoal-Mono il peso è sceso di 1,9 kg con Adlyxin contro 2,0 kg con il placebo, senza differenza significativa. Nello studio di confronto diretto GetGoal-X, Adlyxin ha prodotto una perdita di peso minore di exenatide (da 94,5 a 91,7 kg contro da 96,7 a 92,9 kg). Chi oggi cerca una perdita di peso dovrebbe guardare a [semaglutide](/what-is-semaglutide) o [tirzepatide](/what-is-tirzepatide), entrambi approvati a questo scopo.

• Quali erano gli effetti collaterali di Adlyxin?

  Soprattutto gastrointestinali: nausea nel 25% contro il 6% con il placebo, vomito nel 10% contro il 2%, oltre a mal di testa, diarrea e capogiro con frequenze più basse. Non aveva alcuna avvertenza in riquadro sulle cellule C della tiroide né controindicazione per il carcinoma midollare della tiroide, anche se la sezione dell'etichetta sulla cancerogenicità riporta un aumento degli adenomi delle cellule C della tiroide in topi e ratti e un aumento numerico dei carcinomi nei ratti. Pancreatite, ipoglicemia con insulina o una sulfonilurea e danno renale da disidratazione erano anch'essi rischi riportati in etichetta.

• Perché Adlyxin è stato ritirato?

  Sanofi ha annunciato il ritiro negli USA per ragioni commerciali, con effetto dal 1° gennaio 2023, e la data di fine commercializzazione nella scheda di DailyMed è il 30 settembre 2023. Il farmaco è stato superato dagli agonisti del GLP-1 settimanali, che riducono di più HbA1c e peso e, a differenza di Adlyxin, hanno mostrato un beneficio cardiovascolare. Il marchio europeo Lyxumia è stato ritirato nel dicembre 2025.

• Qual era la dose di Adlyxin?

  10 mcg una volta al giorno per 14 giorni, poi 20 mcg una volta al giorno, iniettati sotto la pelle entro 60 minuti prima del primo pasto della giornata. Una dose dimenticata andava assunta nell'ora precedente il pasto successivo, mai raddoppiata.

• Che cosa ha sostituito Adlyxin?

  Niente di identico. La lixisenatide continua all'interno di Soliqua 100/33, una penna a rapporto fisso con insulina glargine, per chi ha bisogno anche di insulina basale. Chi usava solo Adlyxin è stato in genere passato dal prescrittore a un agonista del GLP-1 settimanale come Ozempic, Trulicity o Mounjaro, ciascuno dei quali parte dalla propria prima dose.

• Adlyxin è la stessa cosa di Soliqua?

  No. Adlyxin era solo lixisenatide. Soliqua 100/33 combina insulina glargine e lixisenatide in un'unica penna, con da 15 a 60 unità di insulina e da 5 a 20 mcg di lixisenatide. La dose di lixisenatide in Soliqua è determinata dalla dose di insulina, non viene scelta separatamente.

• Come si conservava la penna di Adlyxin?

  Prima del primo utilizzo, in frigorifero a una temperatura da 36°F a 46°F (da 2°C a 8°C), mai congelata, nella confezione originale al riparo dalla luce. Dopo la prima iniezione, la stessa penna poteva essere tenuta a temperatura ambiente fino a 86°F (30°C), con il cappuccio rimesso dopo ogni uso, e andava eliminata 14 giorni dopo il primo utilizzo anche se rimanevano delle dosi.

• Adlyxin interagiva con altri farmaci?

  Ritardava lo svuotamento gastrico, il che poteva rallentare l'assorbimento dei farmaci orali. L'etichetta indicava ai pazienti di assumere i contraccettivi orali almeno 1 ora prima di un'iniezione di Adlyxin o almeno 11 ore dopo, e di assumere gli antibiotici o altri farmaci che dipendono da una concentrazione soglia almeno 1 ora prima della dose di Adlyxin.

• Adlyxin poteva essere usato in gravidanza, nei bambini o nelle malattie renali?

  La sicurezza e l'efficacia non sono mai state stabilite nei pazienti pediatrici. Gli studi sugli animali hanno mostrato un rischio fetale a esposizioni elevate, quindi l'etichetta indicava di usarlo in gravidanza solo se il beneficio giustificava il rischio. Non era necessario alcun aggiustamento della dose nella compromissione renale lieve o moderata (eGFR fino a 30 mL/min/1,73 m2), ma non era raccomandato nella malattia renale allo stadio terminale.

8. Fonti