Che cos’è l’IGF-1?

1. Che cosa fa l’IGF-1 nell’organismo?

L’ormone della crescita si lega ai recettori nel fegato e in altri tessuti, e questi tessuti rispondono producendo IGF-1. L’IGF-1 si lega poi al recettore di tipo 1 dell’IGF, un parente stretto del recettore dell’insulina, secondo la scheda tecnica di Increlex. La scheda tecnica descrive tre compiti principali:

• Allungare le ossa. In collaborazione con l’ormone della crescita, l’IGF-1 stimola le cellule cartilaginee delle cartilagini di accrescimento fino alla loro fusione dopo la pubertà.
• Far crescere cellule e organi. La maggior parte dei tipi di cellule possiede recettori per l’IGF-1, e l’IGF-1 favorisce la divisione cellulare.
• Gestire il glucosio. Riduce la produzione di zucchero da parte del fegato, aumenta l’assorbimento di zucchero nei tessuti e smorza il rilascio di insulina.

La somiglianza con l’insulina è sia strutturale sia funzionale. Quando Rinderknecht e Humbel ne chiarirono la struttura nel 1978, scoprirono che corrispondeva strettamente alla proinsulina, la molecola che l’organismo accorcia per ottenere l’insulina. Questa parentela spiega perché l’IGF-1 può causare ipoglicemia.

La mecasermina ha la stessa sequenza amminoacidica dell’IGF-1 umano ed è prodotta in batteri E. coli modificati con il gene umano. Uno studio con tracciante su due adulti sani ha stimato la produzione propria dell’organismo in circa 10 mg al giorno.

In che cosa l’IGF-1 differisce dai prodotti correlati

Drugs@FDA riporta l’approvazione di Increlex e la scheda di iPlex. Una rassegna del 2009 di Kemp ha rilevato che iPlex era stato ritirato dall’uso per la bassa statura negli Stati Uniti e in Europa a causa di un requisito legale. I chimici antidoping classificano LR3 e DES come analoghi sintetici dell’IGF-1 nel loro articolo del 2017 sul rilevamento.

2. Qual è l’emivita dell’IGF-1?

Non esiste una risposta unica, perché l’IGF-1 raramente circola da solo. La scheda tecnica afferma che oltre l’80% dell’IGF-1 circolante si trova in un complesso a tre componenti con IGFBP-3 (proteina legante l’IGF 3) e una seconda proteina chiamata subunità acido-labile. Più il legame è stretto, più dura.

Lo studio con tracciante di Guler del 1989, condotto su soli due adulti sani, ha misurato separatamente ciascuna forma:

Per il farmaco stesso, la scheda tecnica di Increlex riporta questi valori dopo una dose sottocutanea di 0,12 mg/kg:

La clearance dipende anche dalla quantità di IGFBP-3 di cui una persona dispone. La scheda tecnica stima una clearance di 0,04 L/h/kg quando l’IGFBP-3 è 0,5 µg/mL, che scende a 0,01 L/h/kg a 3 µg/mL, la mediana nelle persone con IGF-1 normale. I bambini con grave deficit primario hanno pochissimo IGFBP-3, quindi eliminano più rapidamente l’IGF-1 iniettato. Un modello di emivita costruito a partire da uno di questi numeri vale quindi solo per la popolazione e la forma da cui deriva.

3. L’IGF-1 è approvato dalla FDA e per quale uso?

Stati Uniti

La FDA ha approvato Increlex ad agosto 2005 con la NDA 021839 (considerata una licenza biologica dal 2020), secondo Drugs@FDA. La scheda tecnica lo limita al ritardo di crescita nei bambini dai 2 anni in su che presentano una di due condizioni:

• Grave deficit primario di IGF-1. Punteggio della deviazione standard (SDS, una misura di quanto un valore si discosti dalla media della popolazione) dell’altezza pari o inferiore a –3,0, SDS basale dell’IGF-1 pari o inferiore a –3,0 e ormone della crescita normale o alto. La sindrome di Laron, in cui l’organismo non riesce a rispondere all’ormone della crescita, è l’esempio classico.
• Delezione del gene dell’ormone della crescita con anticorpi neutralizzanti che bloccano il trattamento con l’ormone della crescita.

La scheda tecnica è esplicita su ciò che Increlex non è. Non sostituisce l’ormone della crescita dove questo è approvato e non è indicato per il deficit secondario di IGF-1 causato da deficit di ormone della crescita, malnutrizione, ipotiroidismo o corticosteroidi a lungo termine. L’attuale scheda tecnica su DailyMed indica Eton Pharmaceuticals come produttore; una versione precedente era stata emessa da Ipsen.

Unione europea

Nell’agosto 2007 la Commissione europea ha autorizzato Increlex per bambini e adolescenti con grave deficit primario di IGF-1, secondo l’EMA. L’autorizzazione è stata concessa in «circostanze eccezionali», una via usata quando una malattia è troppo rara per raccogliere dati completi. Increlex ha avuto lo status di medicinale orfano dal 2006 al 2017.

Nessuna autorità regolatoria ha approvato l’IGF-1 per gli adulti, per la costruzione muscolare, per la perdita di grasso o per l’invecchiamento.

4. Cosa mostra la ricerca?

Bambini con grave deficit primario di IGF-1

La scheda tecnica riunisce cinque studi (uno controllato con placebo, quattro in aperto) su 71 bambini. All’inizio avevano in media 6,7 anni, con un SDS dell’altezza di –6,7 e un livello di IGF-1 di 21,6 ng/mL. La sindrome di Laron rappresentava l’87% dei 61 bambini trattati per un anno o più, e la maggior parte ha ricevuto 0,06–0,12 mg/kg due volte al giorno.

L’aumento è stato maggiore nel primo anno e si è poi attenuato. Entro il 7° e l’8° anno la crescita non era più significativamente più rapida rispetto a prima del trattamento. L’età scheletrica è avanzata un po’ più velocemente dell’età anagrafica, 5,3 anni contro 4,9 anni nello stesso intervallo (n = 49).

In una coorte statunitense di 76 bambini trattati con 60–120 µg/kg due volte al giorno e seguiti fino a 12 anni, il gruppo di Chernausek ha rilevato che la risposta nel primo anno dipendeva dalla dose. Tra i 21 che hanno raggiunto l’altezza adulta o quasi adulta dopo in media 10 anni, Backeljauw e colleghi hanno riportato in media 13,4 cm in più rispetto all’altezza attesa senza trattamento e un guadagno totale di SDS dell’altezza di circa +2. La maggior parte ha comunque concluso la crescita al di sotto dell’intervallo adulto normale.

Glicemia negli adulti sani e nel diabete di tipo 2

Il primo studio sull’uomo, l’articolo di Guler del 1987 sul NEJM, ha somministrato a otto adulti sani una singola dose endovenosa di 100 µg/kg e l’ha confrontata con l’insulina. Il glucosio ha raggiunto il minimo 30 minuti dopo a 1,98 mmol/L (circa 36 mg/dL) con l’IGF-1, contro 1,78 mmol/L (circa 32 mg/dL) con l’insulina. Molecola per molecola, l’IGF-1 era potente circa il 6% dell’insulina e circa l’80% dell’IGF-1 nel sangue era non legato subito dopo la dose.

Questo effetto sul glucosio ha portato a studi nel diabete di tipo 2. Nello studio di Moses e colleghi, 12 pazienti obesi hanno assunto 100 µg/kg due volte al giorno per 6 settimane:

Solo 6 dei 12 hanno completato le 6 settimane a causa degli effetti collaterali. Nello studio di Jabri del 1994, tutti i 7 pazienti a cui sono stati somministrati 120–160 µg/kg due volte al giorno hanno interrotto in anticipo e gli autori hanno ritenuto inaccettabile per loro l’rhIGF-1 ad alte dosi. L’IGF-1 non è mai stato approvato per il diabete.

Altre condizioni testate

• SLA. Uno studio di fase 3 della durata di due anni ha randomizzato 330 pazienti a 0,05 mg/kg due volte al giorno o a placebo e non ha rilevato alcuna differenza in forza, sopravvivenza senza tracheostomia o declino funzionale (Sorenson et al., 2008).
• Neonati prematuri. La mecasermina rinfabato per via endovenosa è stata testata per prevenire la retinopatia della prematurità, una malattia oculare dei neonati molto prematuri. Una rassegna Cochrane del 2026 ha trovato due studi su 140 neonati, un rapporto di rischio di 0,94 (IC 95% 0,38–2,35) per la retinopatia grave e un grado di certezza molto basso in ogni caso, quindi non è stato possibile trarre alcuna conclusione.

5. L’IGF-1 fa crescere i muscoli o li protegge durante la perdita di peso con i GLP-1?

L’argomento a favore di un effetto deriva soprattutto dalla fisiologia delle infusioni. Lo studio di Fryburg del 1994 ha somministrato rhIGF-1 direttamente nell’arteria dell’avambraccio per 6 ore in 19 adulti, e l’avambraccio infuso si è spostato verso un guadagno netto di proteine a ogni dose. Il braccio opposto, esposto solo tramite la circolazione generale, non è cambiato.

Gli studi controllati più lunghi sull’IGF-1 iniettato raccontano una storia diversa:

Nello studio del 2001 l’IGF-1 è salito da circa 66 a circa 330 ng/mL, ma nessun esito si è modificato e lo studio si è fermato a 16 partecipanti. Il massimo consumo di ossigeno degli atleti (VO₂ max, una misura della capacità aerobica) è aumentato di circa il 7% nei gruppi trattati, il che non equivale a una crescita muscolare.

Nessuno di questi studi ha arruolato persone che perdevano peso con semaglutide o tirzepatide. Le prove non offrono quindi alcun fondamento per aspettarsi che l’IGF-1 preservi la massa magra durante il trattamento con GLP-1. La guida su GLP-1 e perdita di massa muscolare riassume ciò che si sa su questo problema.

6. Quali sono gli effetti collaterali e i rischi dell’IGF-1?

Ipoglicemia

L’ipoglicemia è la prima avvertenza della scheda tecnica di Increlex. Tra i 71 bambini trattati per una media di 3,9 anni, 30 (42%) hanno avuto almeno un episodio, anche se 14 di loro avevano già avuto ipoglicemia prima di iniziare. Cinque hanno avuto bisogno dell’aiuto di un’altra persona e quattro hanno avuto convulsioni o perso conoscenza. Gli episodi si concentravano nei bambini più piccoli e nel primo mese di trattamento.

Per le prime 2–3 ore dopo una dose, soprattutto all’inizio del trattamento, la scheda tecnica raccomanda di evitare attività rischiose come guidare o fare esercizio fisico. Nella coorte statunitense a lungo termine, il 49% dei bambini ha riferito ipoglicemia.

Altri rischi indicati in scheda tecnica

La scheda tecnica menziona anche ingrossamento di reni e milza all’ecografia, ispessimento dei tessuti molli del viso e reperti cardiaci di rapporto incerto con il farmaco. Un sovradosaggio prolungato può produrre caratteristiche di acromegalia, la condizione causata da un eccesso di ormone della crescita.

Dosi elevate negli adulti

Ogni paziente dello studio di Jabri sul diabete ad alte dosi ha sviluppato effetti collaterali che hanno posto fine al trattamento. Comprendevano gonfiore del viso e delle mani, dolorabilità della mandibola, dolore articolare e muscolare, battito cardiaco accelerato, vampate, bassa pressione arteriosa alzandosi in piedi, stanchezza e, a volte, mancanza di respiro.

Cancro

Increlex è controindicato in chiunque abbia un cancro in corso o pregresso. La scheda tecnica descrive segnalazioni successive alla commercializzazione di vari tumori nei bambini trattati, senza un nesso causale stabilito, ma i tumori sono comparsi più spesso nei bambini con condizioni genetiche predisponenti al cancro e in quelli le cui dosi superavano la raccomandazione o portavano l’IGF-1 oltre il suo intervallo normale. In uno studio di due anni sui ratti, i tumori surrenalici sono aumentati a esposizioni inferiori a quelle umane.

I dati sulla popolazione vanno nella stessa direzione senza dimostrare una causa. La meta-analisi di Renehan del 2004 su 21 studi ha rilevato che l’IGF-1 al 75° rispetto al 25° percentile comportava probabilità moderatamente più alte di cancro della prostata (OR 1,49) e di cancro al seno in premenopausa (OR 1,65). All’estremo opposto, gli ecuadoriani con deficit del recettore dell’ormone della crescita e IGF-1 molto basso hanno avuto un tumore non letale in 22 anni, contro il 17% tra i parenti (Guevara-Aguirre et al., 2011).

Chi non dovrebbe usarlo

La scheda tecnica elenca allergia alla mecasermina o ai suoi ingredienti, cartilagini di accrescimento chiuse e cancro in corso o pregresso. La sicurezza non è stata stabilita sotto i 2 anni né a 65 anni e oltre.

7. Come si dosa la mecasermina?

L’unico regime indicato in scheda tecnica riguarda l’indicazione pediatrica. È riportato qui per spiegare la scheda tecnica, non come indicazione per altre persone.

Ogni dose va assunta con il cibo, entro 20 minuti prima o dopo un pasto o uno spuntino. Un bambino che non può mangiare salta quella dose e le dosi dimenticate non si recuperano. La scheda tecnica prevede controlli della glicemia prima dei pasti all’inizio, finché non è stabilita una dose ben tollerata.

Gli studi sugli adulti sopra citati hanno usato dosi di ricerca proprie, da 15 µg/kg due volte al giorno nelle donne anziane a 120–160 µg/kg due volte al giorno nello studio sul diabete interrotto. Nessuno ha stabilito una dose per adulti per alcuno scopo.

8. Interazioni e che cosa si può misurare

Farmaci per il diabete, compresi i GLP-1

La scheda tecnica di Increlex indica ai pazienti di segnalare il diabete e qualsiasi insulina o altro farmaco per il diabete, perché le relative dosi potrebbero dover essere adattate. Nessuno degli studi esaminati ha testato l’IGF-1 insieme a un farmaco GLP-1. Dato l’effetto ipoglicemizzante proprio dell’IGF-1, qualsiasi combinazione con una terapia che abbassa la glicemia è una questione per chi prescrive, non per la sperimentazione autonoma.

Esami del sangue che contano

• Glucosio. La scheda tecnica prevede questo controllo all’inizio del trattamento, perché l’ipoglicemia è il principale rischio acuto.
• IGF-1 sierico. La scheda tecnica collega in parte le segnalazioni di tumori a dosi che hanno portato l’IGF-1 sopra l’intervallo normale, quindi il livello rispetto a quell’intervallo ha un significato clinico. Va notato che un livello aumentato negli studi sugli adulti non si è tradotto in una maggiore massa magra.
• Composizione corporea. Gli studi sugli adulti hanno misurato direttamente la massa magra. Il peso sulla bilancia o lo specchio non possono distinguere il muscolo dai liquidi, e il gonfiore è stato un effetto collaterale frequente alle dosi elevate.

Per il monitoraggio, annota insieme prodotto, data, ora, tempi rispetto ai pasti ed eventuali valori di glicemia. Un registro di questo tipo aiuta un medico a vedere gli andamenti intorno all’ipoglicemia, ma non può dimostrare che l’IGF-1 abbia causato una variazione di muscolo o recupero.

9. L’IGF-1 è legale e che dire dei prodotti online?

La legge statunitense tratta la mecasermina come farmaco biologico soggetto a prescrizione, e il suo unico uso approvato è pediatrico. La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA vieta in ogni momento il «fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1, mecasermina) e i suoi analoghi» alla voce S2.3, insieme ai fattori di crescita meccanici.

Prodotti e analoghi dell’IGF-1 compaiono nella pubblicità online e nelle vendite del mercato nero, secondo gli scienziati antidoping. Nel 2013, Guha e colleghi hanno osservato che l’IGF-1 era più difficile da rilevare rispetto all’ormone della crescita e che non esisteva ancora un test per l’abuso. Da allora il rilevamento è migliorato, con metodi di spettrometria di massa pubblicati per LR3, DES e analoghi sintetici correlati.

Nulla garantisce l’identità, il titolo o la sterilità dell’IGF-1 acquistato al di fuori di una farmacia, e ogni risultato clinico sopra riportato proviene da mecasermina farmaceutica. Per l’ormone a monte dell’IGF-1, vedi la guida all’ormone della crescita.

10. Domande frequenti sull'IGF-1

• Che cos'è l'IGF-1?

  L'IGF-1, o fattore di crescita insulino-simile 1, è un ormone proteico prodotto soprattutto nel fegato quando riceve il segnale dell'ormone della crescita. Determina gran parte dell'effetto dell'ormone della crescita sulla crescita e riduce anche la glicemia in modo simile all'insulina.

• L'IGF-1 è legale?

  Negli Stati Uniti la mecasermina (Increlex) è un farmaco biologico soggetto a prescrizione, approvato solo per un raro disturbo pediatrico della crescita. I prodotti venduti online al di fuori delle farmacie non sono regolamentati per identità, dose o sterilità. La WADA vieta l'IGF-1 e i suoi analoghi in ogni momento nello sport.

• L'IGF-1 fa crescere i muscoli?

  Brevi infusioni nell'avambraccio hanno spostato il bilancio proteico muscolare locale verso l'aumento. Tuttavia, uno studio controllato con placebo della durata di un anno in donne anziane e uno studio di 28 giorni in atleti amatoriali non hanno rilevato alcuna variazione della massa magra con l'IGF-1 iniettato.

• Quali sono gli effetti collaterali dell'IGF-1?

  La scheda tecnica di Increlex elenca al primo posto l'ipoglicemia, seguita da ingrossamento di tonsille e adenoidi, aumento della pressione intorno al cervello, scivolamento della cartilagine di accrescimento dell'anca, peggioramento della scoliosi, reazioni allergiche e noduli di grasso nei siti di iniezione. Gli adulti con diabete di tipo 2 a cui sono state somministrate dosi elevate hanno sviluppato gonfiore, dolore alle articolazioni e alla mandibola, battito cardiaco accelerato e affaticamento.

• Per quanto tempo l'IGF-1 resta nell'organismo?

  Dipende dal legame. L'IGF-1 libero ha un'emivita apparente di circa 10–12 minuti, mentre l'IGF-1 trattenuto nel suo grande complesso con le proteine leganti dura 12–15 ore. La mecasermina iniettata ha mostrato un'emivita terminale di 5,8 ore in un piccolo gruppo di pazienti con grave deficit primario di IGF-1.

• L'IGF-1 si può usare con semaglutide o tirzepatide?

  Nessuno degli studi esaminati ha testato questa combinazione. L'IGF-1 abbassa da solo la glicemia e la scheda tecnica di Increlex chiede ai pazienti di segnalare il diabete e qualsiasi insulina o altro farmaco per il diabete, perché le dosi potrebbero dover essere adattate. Qualsiasi combinazione va discussa con chi prescrive.

• Un IGF-1 alto causa il cancro?

  Non è stato dimostrato. I dati osservazionali collegano un IGF-1 naturale più alto a un rischio moderatamente maggiore di alcuni tumori, e la scheda tecnica di Increlex riporta tumori più frequenti con dosi superiori a quelle raccomandate. Increlex non deve essere usato da persone con un cancro in corso o pregresso.

• Qual è la differenza tra IGF-1, IGF-1 LR3 e IGF-1 DES?

  L'IGF-1 è l'ormone naturale e la mecasermina è una versione ricombinante identica con un'approvazione della FDA. IGF-1 LR3 e IGF-1 DES sono analoghi sintetici con strutture modificate, venduti come sostanze chimiche per la ricerca e privi di approvazione.

11. Fonti