O que é o IGF-1?

1. O que o IGF-1 faz no organismo?

O hormônio do crescimento se liga a receptores no fígado e em outros tecidos, e esses tecidos respondem produzindo IGF-1. O IGF-1 então se liga ao receptor de IGF tipo 1, um parente próximo do receptor de insulina, segundo a bula norte-americana do Increlex. A bula descreve três funções principais:

• Alongar os ossos. Em conjunto com o hormônio do crescimento, o IGF-1 estimula as células de cartilagem das placas de crescimento até que elas se fechem após a puberdade.
• Fazer crescer células e órgãos. A maioria dos tipos de células tem receptores de IGF-1, e o IGF-1 promove a divisão celular.
• Regular a glicose. Ele reduz a liberação de açúcar pelo fígado, aumenta a captação de açúcar pelos tecidos e atenua a liberação de insulina.

A semelhança com a insulina é tanto estrutural quanto funcional. Quando Rinderknecht e Humbel determinaram sua estrutura em 1978, descobriram que ela se parecia muito com a pró-insulina, a molécula que o corpo recorta para produzir insulina. Esse parentesco explica por que o IGF-1 pode causar hipoglicemia.

A mecasermina tem a mesma sequência de aminoácidos do IGF-1 humano e é produzida em bactérias E. coli modificadas com o gene humano. Um estudo com traçador em dois adultos saudáveis estimou a produção própria do organismo em cerca de 10 mg por dia.

Como o IGF-1 se diferencia de produtos relacionados

O Drugs@FDA registra a aprovação do Increlex e o registro do iPlex. Uma revisão de Kemp de 2009 observou que o iPlex havia sido retirado do uso para baixa estatura nos EUA e na Europa por causa de uma exigência legal. Químicos antidoping classificam o LR3 e o DES como análogos sintéticos do IGF-1 em seu artigo sobre detecção de 2017.

2. Qual é a meia-vida do IGF-1?

Não existe uma resposta única, porque o IGF-1 raramente circula sozinho. A bula afirma que mais de 80% do IGF-1 circulante fica em um complexo de três partes com a IGFBP-3 (proteína de ligação ao IGF 3) e uma segunda proteína chamada subunidade ácido-lábil. Quanto mais forte a ligação, mais tempo ele dura.

O estudo com traçador de Guler de 1989, feito com apenas dois adultos saudáveis, mediu cada forma separadamente:

Para o medicamento em si, a bula do Increlex informa estes valores após uma dose subcutânea de 0,12 mg/kg:

A depuração também depende de quanta IGFBP-3 a pessoa tem. A bula estima a depuração em 0,04 L/h/kg quando a IGFBP-3 é de 0,5 µg/mL, caindo para 0,01 L/h/kg com 3 µg/mL, a mediana em pessoas com IGF-1 normal. Crianças com deficiência primária grave têm muito pouca IGFBP-3, por isso eliminam o IGF-1 injetado mais rápido. Assim, um modelo de meia-vida construído a partir de um desses números só se aplica à população e à forma de onde ele veio.

3. O IGF-1 é aprovado pela FDA, e para quê?

Estados Unidos

A FDA aprovou o Increlex em agosto de 2005 sob a NDA 021839 (em 2020 passou a ser uma BLA, licença de produto biológico), segundo o Drugs@FDA. A bula restringe o uso à falha de crescimento em crianças a partir de 2 anos que tenham uma de duas condições:

• Deficiência primária grave de IGF-1. Escore de desvio-padrão (SDS, uma medida de quanto um valor se afasta da média da população) da altura de –3,0 ou menos, SDS de IGF-1 basal de –3,0 ou menos e hormônio do crescimento normal ou alto. A síndrome de Laron, em que o corpo não consegue responder ao hormônio do crescimento, é o exemplo clássico.
• Deleção do gene do hormônio do crescimento com anticorpos neutralizantes que bloqueiam o tratamento com hormônio do crescimento.

A bula é explícita sobre o que o Increlex não é. Ele não substitui o hormônio do crescimento quando este é aprovado e não se destina à deficiência secundária de IGF-1 causada por deficiência de hormônio do crescimento, desnutrição, hipotireoidismo ou uso prolongado de corticosteroides. A bula atual no DailyMed indica a Eton Pharmaceuticals como fabricante; a Ipsen publicou uma versão anterior.

União Europeia

Em agosto de 2007, a Comissão Europeia autorizou o Increlex para crianças e adolescentes com deficiência primária grave de IGF-1, segundo a EMA. A autorização foi concedida em “circunstâncias excepcionais”, uma via usada quando uma doença é rara demais para que se reúnam dados completos. O Increlex teve status de medicamento órfão de 2006 a 2017.

Nenhuma agência reguladora aprovou o IGF-1 para adultos, ganho de massa muscular, perda de gordura ou envelhecimento.

4. O que mostram as pesquisas?

Crianças com deficiência primária grave de IGF-1

A bula reúne cinco estudos (um controlado por placebo e quatro abertos) com 71 crianças. No início, elas tinham em média 6,7 anos, SDS de altura de –6,7 e nível de IGF-1 de 21,6 ng/mL. A síndrome de Laron respondia por 87% das 61 crianças tratadas por um ano ou mais, e a maioria recebeu 0,06–0,12 mg/kg duas vezes ao dia.

O salto foi maior no primeiro ano e diminuiu depois. Nos anos 7 e 8, o crescimento já não era significativamente mais rápido do que antes do tratamento. A idade óssea avançou um pouco mais rápido que a idade cronológica, 5,3 anos contra 4,9 anos no mesmo período (n = 49).

Em uma coorte norte-americana de 76 crianças tratadas com 60–120 µg/kg duas vezes ao dia e acompanhadas por até 12 anos, a equipe de Chernausek constatou que a resposta no primeiro ano dependia da dose. Entre 21 que atingiram a altura adulta ou quase adulta após uma média de 10 anos, Backeljauw e colegas relataram em média 13,4 cm acima da altura esperada sem tratamento e um ganho total de SDS de altura de cerca de +2. A maioria ainda terminou abaixo da faixa normal para adultos.

Glicose no sangue em adultos saudáveis e no diabetes tipo 2

O primeiro estudo em humanos, o artigo de Guler no NEJM de 1987, deu a oito adultos saudáveis uma única dose intravenosa de 100 µg/kg e a comparou com insulina. A glicose atingiu o ponto mais baixo 30 minutos depois, em 1,98 mmol/L (cerca de 36 mg/dL) com IGF-1, contra 1,78 mmol/L (cerca de 32 mg/dL) com insulina. Molécula por molécula, o IGF-1 teve cerca de 6% da potência da insulina, e aproximadamente 80% do IGF-1 no sangue estava não ligado logo após a dose.

Esse efeito na glicose levou a estudos no diabetes tipo 2. No estudo de Moses e colegas, 12 pacientes com obesidade tomaram 100 µg/kg duas vezes ao dia por 6 semanas:

Apenas 6 dos 12 completaram as 6 semanas por causa dos efeitos colaterais. No estudo de Jabri de 1994, todos os 7 pacientes que receberam 120–160 µg/kg duas vezes ao dia pararam antes do previsto, e os autores consideraram o rhIGF-1 em altas doses inaceitável para eles. O IGF-1 nunca foi aprovado para diabetes.

Outras condições testadas

• ELA. Um estudo de fase 3 de dois anos randomizou 330 pacientes para 0,05 mg/kg duas vezes ao dia ou placebo e não encontrou diferença na força, na sobrevida livre de traqueostomia nem no declínio funcional (Sorenson et al., 2008).
• Bebês prematuros. A mecasermina rinfabato intravenosa foi testada para prevenir a retinopatia da prematuridade, uma doença ocular de bebês muito prematuros. Uma revisão Cochrane de 2026 encontrou dois estudos com 140 bebês, risco relativo de 0,94 (IC de 95%: 0,38–2,35) para retinopatia grave e certeza muito baixa em todos os resultados, de modo que nenhuma conclusão foi possível.

5. O IGF-1 aumenta os músculos ou os protege durante a perda de peso com GLP-1?

Os argumentos a favor de um efeito vêm principalmente da fisiologia de infusão. O estudo de Fryburg de 1994 infundiu rhIGF-1 diretamente na artéria do antebraço por 6 horas em 19 adultos, e o antebraço infundido passou a um ganho líquido de proteína em todas as doses. O braço oposto, exposto apenas pela circulação geral, não mudou.

Estudos controlados mais longos com IGF-1 injetado contam outra história:

No estudo de 2001, o IGF-1 subiu de cerca de 66 para cerca de 330 ng/mL, mas nenhum desfecho se alterou, e o estudo foi encerrado após 16 participantes. O consumo máximo de oxigênio dos atletas (VO₂ máx, uma medida da capacidade aeróbica) aumentou cerca de 7% nos grupos tratados em conjunto, o que não é o mesmo que crescimento muscular.

Nenhum desses estudos incluiu pessoas perdendo peso com semaglutida ou tirzepatida. Portanto, as evidências não dão base para esperar que o IGF-1 preserve a massa magra durante o tratamento com GLP-1. O guia sobre GLP-1 e perda de massa muscular reúne o que se sabe sobre esse problema.

6. Quais são os efeitos colaterais e os riscos do IGF-1?

Hipoglicemia

A hipoglicemia é o primeiro alerta da bula do Increlex. Entre 71 crianças tratadas por uma média de 3,9 anos, 30 (42%) tiveram pelo menos um episódio, embora 14 delas já tivessem hipoglicemia antes de começar. Cinco precisaram de ajuda de outra pessoa, e quatro tiveram convulsões ou perderam a consciência. Os episódios se concentraram nas crianças mais novas e no primeiro mês de tratamento.

Nas primeiras 2–3 horas após uma dose, principalmente no início do tratamento, a bula recomenda evitar atividades de risco, como dirigir ou fazer exercícios. Na coorte norte-americana de longo prazo, 49% das crianças relataram hipoglicemia.

Outros riscos descritos na bula

A bula também menciona aumento dos rins e do baço na ultrassonografia, espessamento dos tecidos moles do rosto e achados cardíacos com relação incerta com o medicamento. Uma superdosagem prolongada pode produzir características de acromegalia, a doença causada pelo excesso de hormônio do crescimento.

Doses altas em adultos

Todos os pacientes do estudo de Jabri com doses altas em diabetes tiveram efeitos colaterais que levaram à interrupção do tratamento. Entre eles estavam inchaço no rosto e nas mãos, sensibilidade na mandíbula, dores nas articulações e nos músculos, frequência cardíaca acelerada, rubor, pressão baixa ao se levantar, cansaço e, às vezes, falta de ar.

Câncer

O Increlex é contraindicado para qualquer pessoa com câncer ativo ou anterior. A bula descreve relatos pós-comercialização de vários tipos de câncer em crianças tratadas, sem relação causal estabelecida, mas os tumores apareceram com mais frequência em crianças com condições genéticas que predispõem ao câncer e naquelas cujas doses excederam a recomendação ou elevaram o IGF-1 acima da faixa normal. Em um estudo de dois anos com ratos, os tumores adrenais aumentaram com exposições abaixo dos níveis humanos.

Dados populacionais apontam na mesma direção, sem provar causalidade. A metanálise de Renehan de 2004, com 21 estudos, verificou que o IGF-1 no percentil 75 em comparação com o percentil 25 estava associado a chances um pouco maiores de câncer de próstata (OR 1,49) e de câncer de mama na pré-menopausa (OR 1,65). No extremo oposto, equatorianos com deficiência do receptor do hormônio do crescimento e IGF-1 muito baixo tiveram um único câncer não letal em 22 anos, contra 17% entre os parentes (Guevara-Aguirre et al., 2011).

Quem não deve usar

A bula lista alergia à mecasermina ou a seus componentes, placas de crescimento fechadas e câncer ativo ou anterior. A segurança não foi estabelecida abaixo dos 2 anos nem a partir dos 65 anos.

7. Como a mecasermina é dosada?

O único esquema da bula é para a indicação pediátrica. Ele é mostrado aqui para explicar a bula, não como orientação para qualquer outra pessoa.

Cada dose é dada com alimento, até 20 minutos antes ou depois de uma refeição ou lanche. Se a criança não puder comer, essa dose é pulada, e doses esquecidas não são repostas. A bula pede medições de glicose antes das refeições no início, até que se estabeleça uma dose bem tolerada.

Os estudos em adultos citados acima usaram suas próprias doses de pesquisa, de 15 µg/kg duas vezes ao dia em mulheres mais velhas a 120–160 µg/kg duas vezes ao dia no estudo de diabetes interrompido. Nenhum deles estabeleceu uma dose para adultos para qualquer finalidade.

8. Interações e o que você pode medir

Medicamentos para diabetes, incluindo os GLP-1

A bula do Increlex pede que os pacientes informem se têm diabetes e se usam insulina ou outro medicamento para diabetes, porque essas doses podem precisar de ajuste. Nenhum estudo analisado aqui testou o IGF-1 junto com um medicamento GLP-1. Considerando o efeito próprio do IGF-1 de reduzir a glicose, qualquer combinação com terapias que reduzem a glicose é uma questão para quem prescreve, e não para autoexperimentação.

Exames de sangue que importam

• Glicose. A bula pede essa verificação no início do tratamento, porque a hipoglicemia é o risco agudo predominante.
• IGF-1 sérico. A bula associa os relatos de tumores em parte a doses que elevaram o IGF-1 acima da faixa normal, então o nível em relação a essa faixa tem significado clínico. Observe que, nos estudos em adultos, um nível elevado não se traduziu em mais massa magra.
• Composição corporal. Os estudos em adultos mediram a massa magra diretamente. Uma balança ou um espelho não conseguem separar músculo de líquido, e o inchaço foi um efeito colateral comum em doses altas.

Para o acompanhamento, registre juntos o produto, a data, o horário, o momento das refeições e quaisquer medições de glicose. Um registro assim ajuda um profissional de saúde a ver padrões em torno da hipoglicemia, mas não consegue mostrar que o IGF-1 causou uma mudança nos músculos ou na recuperação.

9. O IGF-1 é legal, e os produtos vendidos on-line?

A lei dos EUA trata a mecasermina como um medicamento biológico de venda sob prescrição, e seu único uso aprovado é pediátrico. A Lista de proibições 2026 da WADA proíbe em qualquer momento o “fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1, mecasermina) e seus análogos” na seção S2.3, junto com os fatores de crescimento mecânicos (mechano growth factors).

Produtos e análogos de IGF-1 aparecem em anúncios on-line e em vendas no mercado clandestino, segundo cientistas antidoping. Em 2013, Guha e colegas observaram que o IGF-1 era mais difícil de detectar do que o hormônio do crescimento e que ainda não havia um teste para o uso indevido. A detecção melhorou desde então, com ensaios por espectrometria de massas publicados para LR3, DES e análogos sintéticos relacionados.

Nada garante a identidade, a concentração ou a esterilidade do IGF-1 comprado fora de uma farmácia, e todos os resultados clínicos acima vieram da mecasermina farmacêutica. Para o hormônio acima do IGF-1, veja o guia sobre o hormônio do crescimento.

10. Perguntas frequentes sobre o IGF-1

• O que é o IGF-1?

  O IGF-1, ou fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1, é um hormônio proteico produzido principalmente no fígado quando o hormônio do crescimento dá o sinal. Ele responde por boa parte do efeito do hormônio do crescimento sobre o crescimento e também reduz a glicose no sangue de um jeito parecido com a insulina.

• O IGF-1 é legal?

  Nos EUA, a mecasermina (Increlex) é um medicamento biológico de venda sob prescrição aprovado apenas para um distúrbio de crescimento infantil raro. Produtos vendidos on-line fora de farmácias não são regulados quanto a identidade, dose ou esterilidade. A WADA proíbe o IGF-1 e seus análogos no esporte em qualquer momento.

• O IGF-1 aumenta a massa muscular?

  Infusões curtas no antebraço deslocaram o balanço local de proteína muscular em direção ao ganho. No entanto, um estudo controlado por placebo de um ano em mulheres mais velhas e um estudo de 28 dias em atletas recreativos não encontraram nenhuma mudança na massa magra com IGF-1 injetado.

• Quais são os efeitos colaterais do IGF-1?

  A bula do Increlex lista primeiro a hipoglicemia, seguida de aumento das amígdalas e das adenoides, aumento da pressão em torno do cérebro, deslizamento da placa de crescimento do quadril, piora da escoliose, reações alérgicas e nódulos de gordura nos locais de aplicação. Adultos com diabetes tipo 2 que receberam doses altas tiveram inchaço, dor nas articulações e na mandíbula, frequência cardíaca acelerada e fadiga.

• Quanto tempo o IGF-1 fica no organismo?

  Depende da ligação a proteínas. O IGF-1 livre tem meia-vida aparente de cerca de 10–12 minutos, enquanto o IGF-1 retido no seu grande complexo com proteínas de ligação dura 12–15 horas. A mecasermina injetada teve meia-vida terminal de 5,8 horas em um pequeno grupo de pacientes com deficiência primária grave de IGF-1.

• O IGF-1 pode ser usado com semaglutida ou tirzepatida?

  Nenhum estudo analisado aqui testou essa combinação. O IGF-1 reduz a glicose no sangue por conta própria, e a bula do Increlex pede que os pacientes informem se têm diabetes e se usam insulina ou outro medicamento para diabetes, porque pode ser necessário ajustar as doses. Qualquer combinação deve ser conversada com quem prescreve.

• IGF-1 alto causa câncer?

  Isso não foi comprovado. Dados observacionais associam um IGF-1 natural mais alto a um risco um pouco maior de alguns tipos de câncer, e a bula do Increlex relata tumores com mais frequência com doses acima das recomendadas. Pessoas com câncer ativo ou anterior não devem usar o Increlex.

• Qual é a diferença entre IGF-1, IGF-1 LR3 e IGF-1 DES?

  O IGF-1 é o hormônio natural, e a mecasermina é uma versão recombinante idêntica com aprovação da FDA. O IGF-1 LR3 e o IGF-1 DES são análogos sintéticos com estruturas alteradas, vendidos como substâncias químicas para pesquisa e sem nenhuma aprovação.

11. Fontes