O que é a dulaglutida?

1. O que é a molécula

O GLP-1 natural dura minutos no sangue antes que uma enzima, a DPP-4, o quebre. Todo medicamento GLP-1 é uma forma de contornar isso. A liraglutida e a semaglutida fazem isso com uma cadeia de ácido graxo que se liga à albumina. A dulaglutida faz de outro jeito: a sequência do análogo de GLP-1, 90% idêntica ao GLP-1 humano, é ligada por um conector curto à porção Fc de um anticorpo IgG4 humano modificado. Duas dessas cadeias são unidas por pontes dissulfeto, de modo que a molécula final é uma grande proteína de fusão produzida em células de ovário de hamster chinês, e não um peptídeo sintético.

O fragmento Fc torna a molécula grande, cerca de 63 quilodaltons segundo a bula, e a fusão foi projetada para mantê-la em circulação por muito mais tempo que o GLP-1 natural. A bula informa uma meia-vida de eliminação de cerca de 5 dias e o estado de equilíbrio após 2 a 4 semanas de aplicações semanais. O próprio artigo de engenharia da Lilly descreve o objetivo do design de forma direta: farmacocinética prolongada a partir de uma fusão de GLP-1 com o Fc da imunoglobulina G4.

Ao chegar ao receptor, ela faz o que a classe faz: liberação de insulina dependente da glicose, supressão do glucagon, esvaziamento gástrico mais lento e redução do apetite.

2. A evidência de desfechos: REWIND

O REWIND é o estudo que mais importa. É o único estudo de desfechos da dulaglutida controlado por placebo, e foi incomum para a classe porque a maioria dos participantes tinha fatores de risco cardiovascular, e não doença cardiovascular estabelecida.

A mortalidade por todas as causas foi de 10,8% contra 12,0%, hazard ratio 0,90, sem atingir significância. Eventos adversos gastrointestinais foram relatados por 47,4% com dulaglutida contra 34,1% com placebo. O REWIND rendeu ao Trulicity a indicação para reduzir eventos cardiovasculares adversos maiores em adultos com diabetes tipo 2 que têm doença cardiovascular estabelecida ou múltiplos fatores de risco, e é por isso que a dulaglutida foi escolhida como comparador ativo quando a Lilly conduziu o estudo de desfechos da tirzepatida.

3. O programa AWARD

O AWARD é a série de estudos de fase 3 da Lilly com a dulaglutida. Os resultados que ainda moldam a bula:

O AWARD-6 é o historicamente importante: mostrou que uma injeção semanal podia se igualar ao melhor medicamento GLP-1 diário da época. O AWARD-11 é o motivo pelo qual o teto de dose subiu de 1,5 mg para 4,5 mg. O AWARD-PEDS é a base da indicação pediátrica.

4. Comparações diretas com moléculas mais novas

A dulaglutida foi o comparador em dois estudos que definiram a geração seguinte.

Semaglutida, SUSTAIN 7. 1.201 adultos com diabetes tipo 2, 40 semanas. A semaglutida 1 mg reduziu a HbA1c em 1,8 ponto contra 1,4 com dulaglutida 1,5 mg, e o peso em 6,5 kg contra 3,0 kg. Nas doses mais baixas, semaglutida 0,5 mg contra dulaglutida 0,75 mg, o padrão foi o mesmo: 4,6 kg contra 2,3 kg. Os eventos gastrointestinais ficaram entre 43% e 44% com semaglutida, contra 33% com dulaglutida 0,75 mg e 48% com dulaglutida 1,5 mg, ou seja, as duas doses mais altas foram semelhantes em tolerabilidade.

Tirzepatida, SURPASS-CVOT. 13.299 adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. A tirzepatida foi testada contra a dulaglutida, e não contra placebo, justamente porque o REWIND havia mostrado que a dulaglutida reduz eventos. Eventos cardiovasculares adversos maiores ocorreram em 12,2% com tirzepatida contra 13,1% com dulaglutida, hazard ratio 0,92, atingindo a não inferioridade, mas não a superioridade. Esse estudo deu ao Mounjaro uma indicação cardiovascular em 2026, e também significa que a dulaglutida é a referência com a qual o medicamento mais novo foi medido.

Nenhuma das duas comparações usou as doses mais altas de dulaglutida, de 3 mg ou 4,5 mg, que foram aprovadas depois que o SUSTAIN 7 foi desenhado. Uma comparação indireta, uma metarregressão em rede financiada pela Novo Nordisk com dados do AWARD-11, do SUSTAIN FORTE e do SUSTAIN 7, estimou que a semaglutida 2 mg reduz a HbA1c em 0,28 ponto e o peso em 2,6 kg a mais que a dulaglutida 4,5 mg (Lingvay et al., 2022), mas nenhum estudo de comparação direta testou isso.

5. Onde ela está hoje

O lugar da dulaglutida é o de um medicamento semanal para diabetes bem tolerado, com um longo histórico cardiovascular e um efeito modesto sobre o peso. Ela nunca foi desenvolvida para obesidade, e os números do AWARD-11, de 3 a 4,6 kg, mostram por quê. Para caneta, armazenamento, regras para dose esquecida e as seções de segurança da bula, veja a página do Trulicity.

6. Nota sobre o registro

A dulaglutida é registrada como qualquer injetável semanal: produto, data, miligramas, local de aplicação. Sua meia-vida de 5 dias significa que uma dose já foi em grande parte eliminada cerca de 3 a 4 semanas após a última aplicação, o que o visualizador de meia-vida pode mostrar em gráfico. Como funciona o registro de GLP-1 explica o que anotar.

7. Perguntas frequentes sobre a dulaglutida

• O que é a dulaglutida, em termos simples?

  Um medicamento injetável de aplicação semanal para diabetes tipo 2 que imita o hormônio intestinal GLP-1. Ela é formada por duas cadeias peptídicas semelhantes ao GLP-1 ligadas a um fragmento de anticorpo, o que a mantém no corpo por cerca de cinco dias a cada dose. Nos EUA, sua única marca é o Trulicity.

• Dulaglutida é a mesma coisa que Trulicity?

  A dulaglutida é a molécula; Trulicity é a marca da Lilly e o único produto que a contém nos EUA. Não existe dulaglutida genérica nem biossimilar de dulaglutida aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA).

• A dulaglutida reduz infartos e AVCs?

  No REWIND, o desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto e AVC ocorreu em 12,0% das pessoas com dulaglutida contra 13,4% com placebo ao longo de uma mediana de 5,4 anos, um hazard ratio de 0,88. Esse resultado é a base da indicação cardiovascular do Trulicity. A mortalidade por todas as causas não foi significativamente diferente.

• Como a dulaglutida se compara com a semaglutida e a tirzepatida?

  A semaglutida a superou em comparação direta, e a tirzepatida se igualou a ela em desfechos cardiovasculares. No SUSTAIN 7, a semaglutida 1 mg reduziu a HbA1c em 1,8 ponto contra 1,4 com dulaglutida 1,5 mg, com perda de peso de 6,5 kg contra 3,0 kg. No SURPASS-CVOT, a tirzepatida foi não inferior à dulaglutida em eventos cardiovasculares maiores, 12,2% contra 13,1%, hazard ratio 0,92, mas não superior. A faixa de doses da própria dulaglutida foi depois ampliada até 4,5 mg, o que reduz a diferença, mas, em uma comparação indireta com a semaglutida 2 mg, não a elimina.

• A dulaglutida é usada para perder peso?

  Não. Ela não tem indicação para controle de peso, e seu efeito sobre o peso nos estudos é pequeno: cerca de 3 kg com a dose de 1,5 mg ao longo de 36 semanas no AWARD-11, e 4,6 kg com 4,5 mg. A semaglutida e a tirzepatida produzem várias vezes isso.

8. Fontes