O que é a leuprorrelina?

1. Como a leuprorrelina funciona?

A bula norte-americana do Lupron Depot descreve a leuprorrelina como um nonapeptídeo, ou seja, um peptídeo de nove aminoácidos, mais potente que o GnRH natural. O GnRH do próprio corpo chega à hipófise em pulsos, e esse padrão pulsátil mantém a hipófise sensível. A leuprorrelina, ao contrário, fornece estimulação contínua, o que a dessensibiliza.

O resultado acontece em duas etapas:

• Pico inicial (flare). Primeiro sobem o LH e o FSH. Nos homens, aumentam a testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT, um andrógeno mais potente); nas mulheres na pré-menopausa, aumentam o estradiol e a estrona. A bula estima o aumento inicial da testosterona em cerca de 50% acima do valor basal.
• Supressão. Com a exposição contínua, o LH e o FSH caem. Em duas a quatro semanas, a testosterona atinge a faixa de castração nos homens, enquanto o estrogênio das mulheres cai para níveis típicos da pós-menopausa.

A bula relata que a testosterona foi mantida na faixa de castração por mais de cinco anos em homens com câncer de próstata. A leuprorrelina não funciona se for engolida, por isso todos os produtos são injetáveis. Para entender por que peptídeos como este costumam ser injetados, veja a visão geral sobre peptídeos.

2. Quais formas e doses são aprovadas?

Vários produtos liberam o mesmo princípio ativo em prazos muito diferentes. As doses abaixo são as aprovadas em bula, tiradas da bula da injeção diária, da bula do Lupron Depot 3,75 mg, da bula do Lupron Depot 11,25 mg, da bula pediátrica do Lupron Depot-PED e da bula do Eligard.

Quanto tempo dura o tratamento em cada uso

As primeiras aprovações da FDA foram a injeção diária, Lupron, em 9 de abril de 1985 (NDA 019010), e o Lupron Depot em 26 de janeiro de 1989 (NDA 019732). A marca Lupron da injeção diária foi descontinuada desde então, mas os genéricos continuam disponíveis. O DailyMed também lista outros produtos com leuprorrelina, como Camcevi, Fensolvi e Vabrinty (busca de produtos no DailyMed).

3. Quanto tempo a leuprorrelina dura no corpo?

A leuprorrelina em si tem vida curta. Após uma dose intravenosa de 1 mg em homens saudáveis, a bula da injeção diária informa meia-vida terminal de cerca de 3 horas, depuração de 7,6 L/h e volume de distribuição de 27 L. A biodisponibilidade subcutânea é comparável à intravenosa, e 43–49% do medicamento se liga às proteínas plasmáticas.

Os produtos de depósito resolvem a meia-vida curta mantendo o peptídeo em microesferas de polímero que se dissolvem lentamente. Os níveis no sangue têm um pico logo após a injeção e depois se estabilizam em um platô baixo que dura todo o intervalo. A bula do Lupron Depot traz estes números:

Como cada depósito libera o medicamento segundo sua própria curva, as bulas dizem que as concentrações não são aditivas. Duas injeções de 1 mês não substituem uma de 3 meses, e dividir um depósito mais longo não produz uma dose de ação mais curta. Uma calculadora de meia-vida genérica baseada no valor de 3 horas representaria muito mal um depósito, cujo perfil de liberação é definido pela formulação.

4. O que mostram os estudos clínicos?

Câncer de próstata: leuprorrelina versus terapia com estrogênio

Antes dos agonistas de GnRH, a castração medicamentosa costumava usar dietilestilbestrol (DES), um estrogênio oral. O estudo randomizado do Leuprolide Study Group de 1984 distribuiu 199 homens com câncer de próstata metastático entre leuprorrelina 1 mg/dia injetável (98 homens) e DES 3 mg/dia (101 homens).

Os pesquisadores consideraram os dois tratamentos igualmente eficazes, com menos efeitos colaterais no geral com a leuprorrelina.

Com que confiabilidade os depósitos atingem a faixa de castração

Os estudos da bula definiram castração como testosterona igual ou inferior a 50 ng/dL (bula do Lupron Depot).

O estudo de 6 meses mostra o pico inicial diretamente. A testosterona média subiu de 435 para 608 ng/dL na primeira semana e depois caiu para 16 ng/dL até a semana 4.

Endometriose, miomas e puberdade precoce

Segundo a bula do Lupron Depot 3,75 mg, o tratamento mensal havia interrompido a menstruação após um mês em 74% das mulheres e após dois meses em 98%. Os ciclos regulares haviam voltado em 95% até o terceiro mês após a suspensão. Em três estudos controlados sobre miomas, o volume uterino médio diminuiu 41% e o volume dos miomas, 37%. O tamanho do útero voltou ao valor basal em média 8,3 meses após o fim do tratamento.

No principal estudo do Lupron Depot-PED, 55 crianças com idade média de 7 anos foram tratadas mensalmente por uma média de 4 anos. No mês 1, 96% tinham resposta máxima de LH abaixo de 1,75 mUI/mL no teste de estímulo. Meio ano depois do fim das injeções, a resposta máxima média de LH havia voltado a 20,6 mUI/mL.

5. O que a leuprorrelina faz com músculo, gordura e ossos?

Retirar a testosterona desloca a composição corporal na direção que a maioria dos usuários de GLP-1 tenta evitar. No estudo de Smith e colaboradores de 2002, 40 homens com câncer de próstata não metastático receberam o depósito de 3 meses de 22,5 mg por 48 semanas; 32 completaram a análise. A testosterona caiu 96,3%.

Idade e câncer não são necessários para esse efeito. Mauras e colaboradores deram a seis homens saudáveis, com idade média de cerca de 23 anos, duas injeções de Lupron com três semanas de intervalo. Dez semanas depois, a testosterona havia caído de 535 para 31 ng/dL e a massa livre de gordura de 56,5 para 54,4 kg, a gordura corporal havia subido de 19,2% para 22,2%, a síntese proteica do corpo inteiro estava 13% menor e a força das pernas havia diminuído. Com apenas seis participantes, o estudo mostra mais a direção do que o tamanho exato do efeito.

Esses estudos não envolveram medicamentos para perda de peso, portanto não conseguem dizer como a leuprorrelina interagiria com as mudanças de massa magra durante o tratamento com semaglutida ou tirzepatida. A questão mais ampla da musculatura durante a perda de peso com GLP-1 é tratada em GLP-1 e perda muscular.

Ossos

Ao longo de 48 semanas, em 47 homens com câncer de próstata que não havia se espalhado para os ossos, Smith e colaboradores (2001) relataram que os homens randomizados para leuprorrelina isolada perderam 3,3% da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e 8,5% da DMO trabecular (interna, esponjosa) da coluna. No braço que acrescentou pamidronato, um medicamento que protege os ossos, a densidade não caiu de forma significativa.

As mulheres mostram o mesmo padrão. A bula de 3,75 mg traz resultados de DMO da coluna lombar com e sem terapia add-back com acetato de noretisterona:

A bula alerta que parte dessa perda pode não ser revertida, e por isso os ciclos de tratamento ginecológico têm limite de duração.

6. Por que pesquisadores da testosterona usam a leuprorrelina?

Como elimina de forma confiável a testosterona do próprio corpo, a leuprorrelina permite que os pesquisadores definam os níveis de testosterona de forma planejada. No 5α-Reductase Trial, relatado por Bhasin e colaboradores em 2012, 139 homens saudáveis de 18 a 50 anos receberam Lupron Depot 7,5 mg por mês mais enantato de testosterona semanal em uma de quatro doses (50, 125, 300 ou 600 mg) por 20 semanas, com ou sem o medicamento dutasterida.

Entre os homens que não receberam dutasterida, a massa livre de gordura mudou 0,8 kg (IC de 95%: −0,1 a 1,7) com 50 mg/semana e 8,1 kg (IC de 95%: 6,7 a 9,5) com 600 mg/semana. Esses ganhos refletem a dose de testosterona. O papel da leuprorrelina no desenho do estudo era tirar a produção natural da equação, não construir músculo.

7. Quais são os efeitos colaterais e os alertas?

Nenhuma das bulas traz advertência em destaque (boxed warning). A maioria dos efeitos adversos decorre de forma previsível de níveis muito baixos de hormônios sexuais. A bula do Lupron Depot aponta estes como os mais frequentes em seus estudos de câncer de próstata:

A bula acrescenta à lista redução do desejo sexual, problemas de ereção e crescimento do tecido mamário. Entre as mulheres tratadas para endometriose, as reações relatadas em mais de 10% incluíram ondas de calor, dor de cabeça, vaginite, depressão ou oscilações de humor, alteração de peso, náusea, redução da libido e tontura (bula de 3,75 mg).

Exacerbação tumoral

No câncer de próstata, o aumento inicial da testosterona pode piorar a doença temporariamente. A bula cita dor óssea, sintomas neurológicos, sangue na urina e obstrução urinária. Em homens com câncer na coluna, a compressão da medula espinhal pode causar paralisia.

Glicose, lipídios e coração

Os alertas das bulas incluem glicose alta no sangue (hiperglicemia), diabetes de início recente, aumento dos lipídios no sangue e doença hepática gordurosa. Eles também descrevem relatos em homens de mais infartos, AVCs (acidentes vasculares cerebrais) e mortes cardíacas súbitas. Na análise de Keating e colaboradores com dados do Medicare (o seguro de saúde público dos EUA para idosos), que abrangeu 73.196 homens com câncer de próstata localizado, os homens tratados com agonistas de GnRH tiveram taxas maiores de diabetes (razão de risco ajustada 1,44), doença coronariana (1,16), infarto (1,11) e morte cardíaca súbita (1,16). Como os dados eram observacionais, eles associam essa classe de medicamentos a esses desfechos sem provar que ela os causou.

Outra preocupação descrita na bula é que a redução dos andrógenos pode prolongar o intervalo QT, uma medida de quanto tempo o coração leva para se reorganizar eletricamente entre um batimento e outro.

Outros alertas e contraindicações da bula

• Convulsões, em pessoas com ou sem histórico prévio.
• Reações cutâneas e de hipersensibilidade graves, como síndrome de Stevens-Johnson e DRESS.
• Depressão e alterações de humor, com relatos raros de pensamentos suicidas.
• Apoplexia hipofisária, um sangramento ou infarto raro na hipófise, principalmente nas primeiras 2 semanas após a primeira dose; um adenoma hipofisário foi diagnosticado na maioria dos casos relatados.
• Possível dano ao feto. Em estudos com coelhos, uma injeção de depósito causou malformações congênitas graves nos filhotes. Os produtos ginecológicos são contraindicados na gravidez e em sangramento uterino anormal sem diagnóstico.
• Hipersensibilidade ao GnRH, a agonistas de GnRH ou aos componentes do produto impede o uso de qualquer um dos produtos.

8. Os hormônios e a fertilidade se recuperam após a suspensão?

Como desliga os hormônios que estimulam os testículos e os ovários, a bula alerta que a leuprorrelina pode reduzir a fertilidade de homens e mulheres. A redução dos órgãos reprodutivos observada em ratos foi reversível após o fim da administração, e a bula diz que a função normal costuma voltar em até três meses. Os exames laboratoriais da função hipofisária e gonadal também podem dar resultados anormais por até três meses após a última injeção, o que importa na hora de interpretar os resultados.

A recuperação pode ser bem mais lenta em homens mais velhos após um tratamento longo. Nascimento e colaboradores acompanharam 307 pacientes com câncer de próstata depois que eles deixaram um tratamento de supressão hormonal que havia durado em média 17 meses.

A recuperação mais lenta esteve associada a idade acima de 65 anos e a tratamento com duração superior a 6 meses. A coorte incluiu privação androgênica de qualquer tipo, então seus números não são específicos da leuprorrelina.

9. A leuprorrelina é legal, e como ela se compara ao hCG e à kisspeptina?

Nos EUA, a leuprorrelina exige prescrição. Ela não consta da Lista III (Schedule III) de esteroides anabolizantes da DEA em 21 CFR 1308.13.

A Lista de Substâncias Proibidas 2026 da WADA proíbe a leuprorrelina para atletas homens dentro e fora de competição, na seção S2.2.1, que abrange peptídeos que estimulam a testosterona em homens. A mesma categoria inclui a gonadorelina e outros agonistas de GnRH, o LH, o hCG e análogos da kisspeptina como a kisspeptina-10.

Esse agrupamento pode confundir. Os guias sobre hCG e kisspeptina-10 tratam de compostos discutidos para aumentar a testosterona, enquanto o efeito aprovado e sustentado da leuprorrelina é a supressão, com apenas um breve pico no início. Quem compara esses compostos deve observar a direção e a duração da mudança de testosterona em cada um, e não apenas a categoria antidoping em comum.

10. O que você pode medir ou acompanhar com a leuprorrelina?

As bulas e os estudos apontam para um punhado de marcadores mensuráveis. Para cada um, o médico responsável decide o que pedir e quando.

Se você também usa um medicamento GLP-1, manter esses registros junto com suas doses de GLP-1 facilita contar ao seu médico o que mudou e quando. Um registro não consegue separar os efeitos de dois medicamentos iniciados com pouco tempo de diferença, então anotar as datas de início e qualquer outra mudança de medicação é o que mantém o registro útil. O guia tracker versus planilha mostra formas práticas de manter esse histórico em um só lugar.

11. Perguntas frequentes sobre a leuprorrelina

• A leuprorrelina aumenta a testosterona?

  Só por pouco tempo. A testosterona sobe nas primeiras uma a duas semanas, cerca de 50% segundo a descrição da bula, e depois cai para a faixa de castração em cerca de duas a quatro semanas de tratamento contínuo. A leuprorrelina é usada para desligar a produção de testosterona, não para aumentá-la.

• A leuprorrelina é legal?

  Nos EUA, é um medicamento vendido sob prescrição, aprovado desde 1985, e não consta da Lista III de esteroides anabolizantes da DEA. A Lista de Substâncias Proibidas 2026 da WADA proíbe a leuprorrelina em todos os momentos para atletas homens.

• Quais são os efeitos colaterais da leuprorrelina?

  As ondas de calor foram a reação mais comum nos estudos de câncer de próstata da bula, afetando aproximadamente 57% a 59% dos homens. Outros efeitos descritos na bula incluem fadiga, reações no local de aplicação, redução da libido, disfunção erétil, aumento das mamas, perda óssea, aumento da glicose e dos lipídios no sangue, alterações de humor e, no início do tratamento, uma exacerbação tumoral no câncer de próstata.

• Quanto tempo a leuprorrelina permanece no organismo?

  A leuprorrelina administrada por via intravenosa tem meia-vida terminal de cerca de 3 horas. As injeções de depósito são feitas para continuar liberando o medicamento por 1, 3, 4 ou 6 meses, dependendo do produto. A bula informa que a função normal da hipófise e das gônadas costuma voltar em até três meses após a suspensão, embora alguns homens mais velhos, depois de um tratamento longo, se recuperem bem mais devagar.

• A leuprorrelina causa perda muscular?

  Em um estudo de 48 semanas com homens com câncer de próstata, o percentual de massa magra caiu 2,7% e o percentual de gordura corporal subiu 9,4% com um depósito de 3 meses. Em seis homens jovens e saudáveis, a massa livre de gordura caiu de 56,5 para 54,4 kg ao longo de 10 semanas de supressão da testosterona.

• A leuprorrelina pode ser usada com semaglutida ou tirzepatida?

  As fontes analisadas aqui não contêm nenhum estudo da leuprorrelina combinada com um medicamento GLP-1. Dois alertas da bula se sobrepõem ao que os usuários de GLP-1 acompanham: glicose alta e diabetes, e a perda de massa magra que vem com a testosterona baixa. Quem deve avaliar essa combinação é o médico que prescreve e acompanha os dois medicamentos.

• A leuprorrelina afeta a fertilidade?

  Sim. A bula afirma que ela pode prejudicar a fertilidade de homens e mulheres porque suprime todo o eixo dos hormônios reprodutivos. A função costuma voltar após a suspensão, e a leuprorrelina é contraindicada na gravidez no caso dos produtos ginecológicos.

• Qual é a diferença entre Lupron Depot e Eligard?

  Ambos liberam acetato de leuprorrelina em esquemas de 1, 3, 4 e 6 meses para o câncer de próstata avançado. Lupron Depot é injetado no músculo, enquanto Eligard é injetado sob a pele. Lupron Depot também tem concentrações para endometriose, miomas e, como Lupron Depot-PED, puberdade precoce central.

12. Fontes