O que é a glepaglutida?

1. O que é a glepaglutida e como ela age?

A glepaglutida copia o GLP-2, um hormônio de 33 aminoácidos liberado pelo intestino depois das refeições. O GLP-2 age em seu próprio receptor, principalmente no intestino, onde promove o crescimento do revestimento, aumenta o fluxo de sangue e melhora a absorção. Compartilha com o GLP-1 uma proteína precursora e as mesmas células produtoras do hormônio, mas não o receptor. A página da teduglutida trata a biologia do hormônio com mais profundidade.

O que distingue a glepaglutida é quanto tempo ela dura. Em um estudo farmacocinético com 45 voluntários saudáveis de Agersnap e colegas, as injeções sob a pele formaram um depósito do qual dois metabólitos ativos, formas encurtadas da molécula, eram liberados lentamente. No estado estacionário com a dose semanal, esses dois metabólitos responderam por mais de 98% da exposição total e a molécula original por menos de 1%.

A citrulina é um aminoácido produzido pelas células do revestimento intestinal e usado como marcador de quanto intestino funcionante a pessoa tem. Para comparação, a meia-vida da teduglutida é de cerca de 2 horas em pessoas saudáveis (bula do Gattex). A Zealand também descreve a glepaglutida como estável em um líquido pronto para uso, aplicado por um autoinjetor de dose única (Zealand, setembro de 2026), enquanto a teduglutida é um pó que precisa ser misturado antes de cada dose.

2. O que o estudo de fase 2 mostrou?

O estudo de fase 2 de Naimi e colegas tratou 18 adultos com síndrome do intestino curto e alto débito de fezes ou estoma, de 1.500 g por dia ou mais. Cada pessoa recebeu duas de três doses, 0,1, 1 ou 10 mg, diariamente por 3 semanas, com um intervalo de eliminação entre elas.

Os mesmos pacientes mostraram aumentos da citrulina de cerca de 15 µmol/L com as doses de 1 mg e 10 mg, com tendências a vilosidades mais altas e criptas mais profundas nas biópsias (Naimi et al., 2023). Análises exploratórias encontraram alterações nos exames do fígado e na sinalização dos ácidos biliares. A fosfatase alcalina caiu, mas a rigidez do fígado e um marcador de ativação das células imunes do fígado aumentaram, o que, segundo os autores, pedia atenção em estudos posteriores (Naimi et al., 2019; Hvistendahl et al., 2022).

Os efeitos colaterais considerados relacionados ao tratamento foram comuns nesse pequeno estudo: complicações do estoma em 72%, reações no local da injeção em 61% e inchaço nas pernas em 56%. Ninguém morreu.

3. O que o estudo de fase 3 EASE-1 encontrou?

O EASE SBS 1 foi o estudo pivotal (Jeppesen et al., 2025). Incluiu 106 adultos com síndrome do intestino curto e insuficiência intestinal que precisavam de suporte parenteral pelo menos 3 dias por semana, e os randomizou em partes iguais para 10 mg duas vezes por semana, 10 mg uma vez por semana (com uma injeção de placebo na segunda aplicação semanal) ou placebo por 24 semanas. Os volumes intravenosos eram reduzidos sempre que o volume de urina de 48 horas subia mais de 10% acima do início, sinal de que o intestino absorvia mais.

O número da dose semanal única vem dos resultados publicados no ClinicalTrials.gov. Os resultados foram semelhantes tivessem ou não os pacientes o cólon ainda conectado. A Zealand informa que 9 pacientes tratados com glepaglutida no total alcançaram autonomia enteral, isto é, nenhum suporte intravenoso, contra nenhum com placebo, e que 102 de 106 completaram o estudo (Zealand, setembro de 2026).

A mudança relatada pelos pacientes também foi melhor com a glepaglutida. Nas entrevistas de saída com 30 participantes, 16 de 22 com glepaglutida e 2 de 8 com placebo descreveram melhor qualidade de vida, embora os autores tenham alertado para os números pequenos.

Como nos estudos da teduglutida, a resposta ao placebo foi grande porque o próprio protocolo levava os clínicos a reduzir o suporte intravenoso. O braço da dose duas vezes por semana reduziu o volume semanal cerca de 2,3 L a mais que o placebo.

4. Por que a FDA recusou a glepaglutida?

Em 19 de dezembro de 2024, a Zealand anunciou que a FDA havia emitido uma carta de resposta completa, a decisão formal da agência de “não aprovado na forma atual”. Segundo o comunicado da Zealand, a FDA considerou que o pedido “não atendia aos requisitos completos de evidência substancial para estabelecer a eficácia e a segurança” da dose a ser comercializada e recomendou um estudo clínico adicional.

O problema central era um único estudo pivotal positivo em que apenas um dos dois regimes testados funcionou. O comunicado observou que a dose semanal única reduziu numericamente o suporte intravenoso, mas não atingiu significância estatística.

A resposta da Zealand foi um novo estudo. O EASE SBS 5 é um estudo de fase 3 duplo-cego e controlado por placebo de 10 mg duas vezes por semana na síndrome do intestino curto com insuficiência intestinal, seguido de uma fase aberta de segurança de longo prazo.

Nesse cronograma, um reenvio nos EUA viria depois de o estudo divulgar os resultados. A Zealand não informou uma data de envio.

5. O que está acontecendo na Europa?

No mesmo comunicado, a Zealand disse que seguiria com um pedido na UE em 2025. Em 17 de setembro de 2026, o Comitê de Medicamentos de Uso Humano da EMA adotou um parecer positivo recomendando o Zeydovio “para o tratamento de adultos com síndrome do intestino curto”, em pacientes estáveis após um período de adaptação intestinal depois da cirurgia (resumo da EMA). O produto seria uma solução de 10 mg em caneta preenchida, iniciada sob um médico experiente em síndrome do intestino curto.

O parecer é uma recomendação. A Comissão Europeia toma a decisão juridicamente vinculante, que a Zealand disse ser esperada em cerca de 67 dias (Zealand, setembro de 2026). Quando verificamos em 8 de novembro de 2026, a página da EMA ainda mostrava a decisão como pendente, e não encontramos anúncio de autorização. As instruções detalhadas de dosagem serão publicadas na informação do produto depois da autorização.

A Zealand também disse estar em conversas de parceria para a comercialização global e não ter nomeado um parceiro.

6. O que os estudos de extensão acrescentam?

Vários estudos mais longos se seguiram ao EASE-1:

A Zealand informou que uma análise intermediária do EASE-2 após pelo menos 6 meses mostrou eficácia mantida ou melhorada, com mais pacientes saindo do suporte intravenoso, e que os resultados completos do EASE-2 e do EASE-3 são esperados em congressos de 2027. Para o EASE-4, informou um aumento de 398 g por dia na absorção de líquido na semana 24, que por pouco não alcançou significância estatística (P = .0585), um aumento de 1.038 kJ por dia na absorção de energia e uma queda de 800 mL por dia no volume intravenoso na semana 52 (Zealand, setembro de 2026). São resultados informados pela empresa, não controlados, e nem todos foram publicados em revistas.

Um estudo de amostras de fezes do EASE-4 não encontrou mudança importante nas bactérias intestinais após 24 semanas, embora a absorção tenha melhorado.

7. Quais são os efeitos colaterais?

O resumo da EMA lista como efeitos colaterais mais comuns as reações no local da injeção, as complicações gastrointestinais do estoma em pessoas com estoma, a dor abdominal, o inchaço abdominal, as náuseas, a retenção ou sobrecarga de líquidos e os vômitos.

Os resultados do EASE-1 publicados no ClinicalTrials.gov dão os números:

O inchaço do estoma e das pernas combina com o que os medicamentos GLP-2 fazem: o revestimento intestinal cresce e mais líquido é absorvido. É por isso que os volumes intravenosos são reduzidos passo a passo, e por isso a sobrecarga de líquidos é um alerta na bula da teduglutida.

Dúvidas sobre câncer e pólipos

Como os medicamentos GLP-2 fazem o tecido intestinal crescer, os reguladores exigem exames do cólon com a teduglutida, e a mesma pergunta se aplica à glepaglutida. Uma revisão sistemática de Ring e colegas não encontrou aumento do risco de neoplasia intestinal em humanos tratados com GLP-2 por até 30 meses sem câncer prévio, mas considerou os dados limitados demais para serem conclusivos, e em animais o GLP-2 podia promover o crescimento de tumores já presentes. As regras de monitoramento da glepaglutida serão definidas na informação do produto depois da autorização.

8. Como a glepaglutida se compara à teduglutida e à apraglutida?

Nenhum estudo comparou esses medicamentos diretamente, então esta tabela compara seus programas, e não seus efeitos.

Comparações entre estudos não são confiáveis aqui. Os estudos pivotais da teduglutida e da glepaglutida usaram regras semelhantes para reduzir os volumes intravenosos, mas incluíram pacientes diferentes com uma década de diferença.

9. A glepaglutida importa para quem usa medicamentos GLP-1?

Diretamente, não muito. A glepaglutida não age no receptor de GLP-1, não é um medicamento para baixar a glicose e não é um medicamento para emagrecer. Destina-se a uma doença rara em que as pessoas precisam de ajuda para absorver mais, não para comer menos.

Alguns pontos de sobreposição valem ser conhecidos:

• Efeitos colaterais. Náuseas, vômitos e dor abdominal foram mais comuns com a glepaglutida do que com o placebo no EASE-1, e também são comuns com a semaglutida e a tirzepatida.
• Objetivos opostos. Um medicamento GLP-1 reduz a ingestão de alimentos. Para quem tenta sair da nutrição intravenosa, a perda de apetite poderia atrapalhar esse objetivo. Nenhum estudo publicado testou a glepaglutida com um medicamento GLP-1.
• Moléculas combinadas. A Zealand também testou a dapiglutida, uma única molécula que ativa os receptores de GLP-1 e de GLP-2, como medicamento para emagrecer. É um medicamento diferente da glepaglutida, e seu desenvolvimento foi pausado em novembro de 2025.

Quem tem síndrome do intestino curto e também recebe prescrição de um medicamento GLP-1 para diabetes ou peso deve ter a equipe de insuficiência intestinal envolvida nessa decisão.

10. O que acompanhar em um estudo ou programa de glepaglutida?

Os estudos mediram a resposta em volume e dias de suporte intravenoso, então esses são os registros centrais:

• Suporte intravenoso. Volume semanal e dias de infusão, com a data de cada mudança.
• Balanço de líquidos. Volume de urina, débito do estoma ou das fezes, peso corporal e inchaço nas pernas ou no estoma.
• Registro de doses. Dias de injeção em um esquema de uma ou duas vezes por semana, locais de injeção e qualquer reação na pele.
• Exames laboratoriais. Citrulina, se medida, eletrólitos, exames renais e hepáticos, com datas.
• Sintomas. Náuseas, vômitos, dor abdominal e qualquer mudança em outros medicamentos.

Um guia de acompanhamento de peptídeos ou uma planilha pode manter esse histórico junto. Ele não pode julgar se o medicamento está funcionando, o que depende da revisão, pela equipe especialista, das necessidades intravenosas ao longo de meses. A glepaglutida só está disponível por meio de estudos ou, depois de autorizada, com prescrição nos países que a aprovarem.

11. Perguntas frequentes sobre a glepaglutida

• A glepaglutida é aprovada pela FDA?

  Não. A FDA emitiu uma carta de resposta completa em 19 de dezembro de 2024, dizendo que ao pedido faltava evidência substancial para a dose a ser comercializada e recomendando outro estudo. A Zealand começou esse estudo, o EASE-5, em fevereiro de 2026, com conclusão primária estimada para outubro de 2028. Em novembro de 2026 ela não foi reenviada à FDA.

• O Zeydovio é aprovado na Europa?

  O Comitê de Medicamentos de Uso Humano da EMA adotou um parecer positivo em 17 de setembro de 2026, recomendando o Zeydovio para adultos com síndrome do intestino curto. A decisão final cabe à Comissão Europeia. Quando verificamos em novembro de 2026, a página da EMA ainda listava a decisão como pendente.

• Como a glepaglutida difere da teduglutida?

  As duas copiam o hormônio intestinal GLP-2. A teduglutida é eliminada em cerca de 2 horas e é injetada diariamente. A glepaglutida forma um depósito sob a pele que libera lentamente formas ativas do medicamento, dando uma meia-vida efetiva de vários dias, e por isso foi testada uma e duas vezes por semana. Nenhum estudo comparativo direto as confrontou.

• Que dose de glepaglutida foi estudada?

  Os estudos de fase 3 usaram 10 mg por injeção sob a pele, duas vezes por semana ou uma vez por semana. Apenas a dose duas vezes por semana superou o placebo no desfecho principal do EASE-1, e o EASE-5 está testando 10 mg duas vezes por semana. O produto da UE é uma caneta preenchida de 10 mg; as instruções completas de dosagem aparecerão na informação do produto depois de autorizado.

• Quais são os efeitos colaterais da glepaglutida?

  A EMA lista como mais comuns as reações no local da injeção, as complicações do estoma em pessoas com estoma, a dor e o inchaço abdominais, as náuseas, a retenção ou sobrecarga de líquidos e os vômitos. No EASE-1, reações no local da injeção foram relatadas em 9 de 35 pessoas com a dose duas vezes por semana e em 1 de 36 com placebo.

• A glepaglutida faz emagrecer como os medicamentos GLP-1?

  Não. Ela age no receptor de GLP-2, que ajuda o intestino a absorver mais líquido e nutrientes. Destina-se a reduzir a nutrição intravenosa em pessoas cujo intestino não consegue absorver o suficiente, não a reduzir o apetite ou o peso corporal.

• A glepaglutida pode ser usada com semaglutida ou tirzepatida?

  Não há dados publicados sobre a combinação. Os dois tipos de medicamento podem causar náuseas e sintomas abdominais, e os medicamentos GLP-1 reduzem a ingestão de alimentos, o que poderia ir contra o objetivo de deixar a nutrição intravenosa. A Zealand também testou uma molécula separada, a dapiglutida, que ativa os receptores de GLP-1 e de GLP-2, mas pausou seu desenvolvimento em novembro de 2025.

12. Fontes