Che cos’è il glepaglutide?

1. Che cos’è il glepaglutide e come agisce?

Il glepaglutide copia il GLP-2, un ormone di 33 aminoacidi rilasciato dall’intestino dopo i pasti. Il GLP-2 agisce sul proprio recettore, soprattutto nell’intestino, dove favorisce la crescita della mucosa, aumenta il flusso di sangue e migliora l’assorbimento. Condivide con il GLP-1 una proteina precursore e le stesse cellule produttrici di ormoni, ma non il recettore. La pagina sul teduglutide tratta più a fondo la biologia dell’ormone.

Ciò che distingue il glepaglutide è quanto dura. In uno studio farmacocinetico su 45 volontari sani di Agersnap e colleghi, le iniezioni sotto la pelle formavano un deposito da cui venivano rilasciati lentamente due metaboliti attivi, forme accorciate della molecola. Allo stato stazionario con la somministrazione settimanale, quei due metaboliti costituivano oltre il 98% dell’esposizione totale e la molecola originale meno dell’1%.

La citrullina è un aminoacido prodotto dalle cellule della mucosa intestinale, usato come marcatore di quanto intestino funzionante abbia una persona. Per confronto, l’emivita del teduglutide è di circa 2 ore nelle persone sane (etichetta di Gattex). Zealand descrive inoltre il glepaglutide come stabile in un liquido pronto all’uso, somministrato con un autoiniettore monodose (Zealand, settembre 2026), mentre il teduglutide è una polvere da miscelare prima di ogni dose.

2. Cosa ha mostrato lo studio di fase 2?

Lo studio di fase 2 di Naimi e colleghi ha trattato 18 adulti con sindrome dell’intestino corto e alto output di feci o stomia, di 1.500 g al giorno o più. Ogni persona ha ricevuto due delle tre dosi, 0,1, 1 o 10 mg, ogni giorno per 3 settimane, con un periodo di sospensione tra l’una e l’altra.

Gli stessi pazienti hanno mostrato aumenti della citrullina di circa 15 µmol/l alle dosi di 1 mg e 10 mg, con tendenze a villi più alti e cripte più profonde nelle biopsie (Naimi et al., 2023). Le analisi esplorative hanno trovato cambiamenti negli esami epatici e nella segnalazione degli acidi biliari. La fosfatasi alcalina è calata, ma la rigidità del fegato e un marcatore di attivazione delle cellule immunitarie epatiche sono aumentati, il che secondo gli autori richiedeva attenzione negli studi successivi (Naimi et al., 2019; Hvistendahl et al., 2022).

Gli effetti collaterali ritenuti correlati al trattamento sono stati frequenti in questo piccolo studio: complicanze della stomia nel 72%, reazioni nel sito di iniezione nel 61% e gonfiore alle gambe nel 56%. Nessuno è morto.

3. Cosa ha trovato lo studio di fase 3 EASE-1?

EASE SBS 1 è stato lo studio pivotale (Jeppesen et al., 2025). Ha arruolato 106 adulti con sindrome dell’intestino corto e insufficienza intestinale che avevano bisogno di supporto parenterale almeno 3 giorni a settimana, e li ha randomizzati in parti uguali a 10 mg due volte a settimana, 10 mg una volta a settimana (con un’iniezione di placebo per la seconda iniezione settimanale) o placebo per 24 settimane. I volumi endovenosi venivano ridotti ogni volta che il volume di urina delle 48 ore saliva di oltre il 10% rispetto al basale, segno che l’intestino assorbiva di più.

Il dato della somministrazione settimanale proviene dai risultati pubblicati su ClinicalTrials.gov. I risultati erano simili indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ancora il colon in continuità. Zealand riferisce che 9 pazienti trattati con glepaglutide in totale hanno raggiunto l’autonomia enterale, cioè nessun supporto endovenoso, contro nessuno con placebo, e che 102 su 106 hanno completato lo studio (Zealand, settembre 2026).

Anche il cambiamento riferito dai pazienti è stato migliore con il glepaglutide. Nelle interviste di uscita con 30 partecipanti, 16 su 22 con glepaglutide e 2 su 8 con placebo hanno descritto una qualità di vita migliore, anche se gli autori hanno messo in guardia sui numeri piccoli.

Come negli studi sul teduglutide, la risposta al placebo è stata ampia perché il protocollo stesso spingeva i clinici a ridurre il supporto endovenoso. Il braccio con somministrazione due volte a settimana ha ridotto il volume settimanale di circa 2,3 l in più rispetto al placebo.

4. Perché la FDA ha respinto il glepaglutide?

Il 19 dicembre 2024 Zealand ha annunciato che la FDA aveva emesso una lettera di risposta completa, la decisione formale dell’agenzia di «non approvato nella forma attuale». Secondo il comunicato di Zealand, la FDA ha ritenuto che la domanda «non soddisfacesse i requisiti completi di evidenza sostanziale per stabilire l’efficacia e la sicurezza» della dose da commercializzare, e ha raccomandato un ulteriore studio clinico.

Il problema di fondo era un unico studio pivotale positivo in cui solo uno dei due regimi testati funzionava. Il comunicato notava che la somministrazione settimanale riduceva numericamente il supporto endovenoso ma non raggiungeva la significatività statistica.

La risposta di Zealand è stata un nuovo studio. EASE SBS 5 è uno studio di fase 3 in doppio cieco e controllato con placebo di 10 mg due volte a settimana nella sindrome dell’intestino corto con insufficienza intestinale, seguito da una fase in aperto di sicurezza a lungo termine.

Con questa tempistica, una ripresentazione negli USA arriverebbe dopo i risultati dello studio. Zealand non ha indicato una data di presentazione.

5. Cosa succede in Europa?

Nello stesso comunicato Zealand diceva che sarebbe andata avanti con una domanda nell’UE nel 2025. Il 17 settembre 2026 il Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA ha adottato un parere positivo che raccomanda Zeydovio «per il trattamento di adulti con sindrome dell’intestino corto», in pazienti stabili dopo un periodo di adattamento intestinale successivo all’intervento (riassunto dell’EMA). Il prodotto sarebbe una soluzione da 10 mg in penna preriempita, da iniziare sotto la guida di un clinico esperto di sindrome dell’intestino corto.

Il parere è una raccomandazione. La decisione giuridicamente vincolante spetta alla Commissione europea, che secondo Zealand era attesa entro circa 67 giorni (Zealand, settembre 2026). Quando abbiamo controllato l’8 novembre 2026, la pagina dell’EMA mostrava ancora la decisione come in sospeso, e non abbiamo trovato alcun annuncio di autorizzazione. Le istruzioni dettagliate di dosaggio saranno pubblicate nelle informazioni sul prodotto dopo l’autorizzazione.

Zealand ha detto anche di essere in trattative per una partnership di commercializzazione globale e di non aver nominato un partner.

6. Cosa aggiungono gli studi di estensione?

Diversi studi più lunghi hanno fatto seguito a EASE-1:

Zealand ha riferito che un’analisi intermedia di EASE-2 dopo almeno 6 mesi ha mostrato un’efficacia mantenuta o migliorata, con più pazienti svezzati dal supporto endovenoso, e che i risultati completi di EASE-2 ed EASE-3 sono attesi a congressi nel 2027. Per EASE-4 ha riferito un aumento di 398 g al giorno nell’assorbimento di liquidi alla settimana 24, che ha mancato di poco la significatività statistica (P = .0585), un aumento di 1.038 kJ al giorno nell’assorbimento di energia e un calo di 800 ml al giorno nel volume endovenoso alla settimana 52 (Zealand, settembre 2026). Sono risultati riferiti dall’azienda, non controllati, e non tutti sono stati pubblicati su riviste.

Uno studio su campioni di feci di EASE-4 non ha trovato cambiamenti importanti nei batteri intestinali dopo 24 settimane, anche se l’assorbimento migliorava.

7. Quali sono gli effetti collaterali?

Il riassunto dell’EMA elenca come effetti collaterali più comuni le reazioni nel sito di iniezione, le complicanze gastrointestinali della stomia nelle persone con stomia, il dolore addominale, il gonfiore addominale, la nausea, la ritenzione o il sovraccarico di liquidi e il vomito.

I risultati di EASE-1 pubblicati su ClinicalTrials.gov forniscono i numeri:

Il gonfiore della stomia e delle gambe è coerente con ciò che fanno i farmaci GLP-2: la mucosa intestinale cresce e viene assorbito più liquido. Per questo i volumi endovenosi vengono ridotti passo dopo passo, e per questo il sovraccarico di liquidi è un’avvertenza nell’etichetta del teduglutide.

Domande su tumori e polipi

Poiché i farmaci GLP-2 fanno crescere il tessuto intestinale, le autorità regolatorie richiedono controlli del colon per il teduglutide, e la stessa domanda vale per il glepaglutide. Una revisione sistematica di Ring e colleghi non ha trovato un aumento del rischio di neoplasia intestinale negli esseri umani trattati con GLP-2 fino a 30 mesi senza tumore preesistente, ma ha giudicato i dati troppo limitati per essere conclusivi, e negli animali il GLP-2 poteva favorire la crescita di tumori già presenti. Le regole di monitoraggio per il glepaglutide saranno definite nelle sue informazioni sul prodotto una volta autorizzato.

8. Come si confronta il glepaglutide con teduglutide e apraglutide?

Nessuno studio ha confrontato direttamente questi farmaci, quindi questa tabella confronta i loro programmi e non i loro effetti.

I confronti tra studi diversi sono inaffidabili qui. Gli studi pivotali di teduglutide e glepaglutide hanno usato regole simili per ridurre i volumi endovenosi, ma hanno arruolato pazienti diversi a distanza di un decennio.

9. Il glepaglutide è rilevante per chi usa farmaci GLP-1?

Direttamente, non molto. Il glepaglutide non agisce sul recettore del GLP-1, non è un farmaco ipoglicemizzante e non è un farmaco per dimagrire. È pensato per una malattia rara in cui le persone hanno bisogno di aiuto per assorbire di più, non per mangiare meno.

Vale la pena conoscere alcuni punti di sovrapposizione:

• Effetti collaterali. Nausea, vomito e dolore addominale sono stati più comuni con il glepaglutide che con il placebo in EASE-1, e sono comuni anche con semaglutide e tirzepatide.
• Obiettivi opposti. Un farmaco GLP-1 riduce l’assunzione di cibo. Per chi cerca di svezzarsi dalla nutrizione endovenosa, la perdita di appetito potrebbe ostacolare quell’obiettivo. Nessuno studio pubblicato ha testato il glepaglutide con un farmaco GLP-1.
• Molecole combinate. Zealand ha testato anche il dapiglutide, una singola molecola che attiva sia i recettori del GLP-1 sia quelli del GLP-2, come farmaco per dimagrire. È un farmaco diverso dal glepaglutide, e il suo sviluppo è stato messo in pausa a novembre 2025.

Chiunque abbia la sindrome dell’intestino corto e riceva anche la prescrizione di un farmaco GLP-1 per il diabete o il peso dovrebbe coinvolgere il team per l’insufficienza intestinale in quella decisione.

10. Cosa si può monitorare in uno studio o programma sul glepaglutide?

Gli studi hanno misurato la risposta in volume e giorni di supporto endovenoso, quindi questi sono i registri essenziali:

• Supporto endovenoso. Volume settimanale e giorni di infusione, con la data di ogni cambiamento.
• Bilancio dei liquidi. Volume di urina, output della stomia o delle feci, peso corporeo e gonfiore alle gambe o alla stomia.
• Registro delle dosi. Giorni di iniezione per uno schema di una o due volte a settimana, sedi di iniezione ed eventuali reazioni cutanee.
• Esami di laboratorio. Citrullina se misurata, elettroliti, esami renali ed epatici, con le date.
• Sintomi. Nausea, vomito, dolore addominale ed eventuali cambiamenti di altri farmaci.

Un registro di monitoraggio dei peptidi o un foglio di calcolo può tenere insieme questa storia. Non può giudicare se il farmaco funziona, cosa che dipende dalla revisione, da parte del team specialistico e nell’arco di mesi, del fabbisogno endovenoso. Il glepaglutide è disponibile solo tramite studi o, una volta autorizzato, con prescrizione nei paesi che lo approvano.

11. Domande frequenti sul glepaglutide

• Il glepaglutide è approvato dalla FDA?

  No. La FDA ha emesso una lettera di risposta completa il 19 dicembre 2024, affermando che alla domanda mancavano evidenze sostanziali per la dose da commercializzare e raccomandando un altro studio. Zealand ha avviato quello studio, EASE-5, a febbraio 2026, con completamento primario stimato per ottobre 2028. A novembre 2026 non è stata ripresentata alla FDA.

• Zeydovio è approvato in Europa?

  Il Comitato per i medicinali per uso umano dell'EMA ha adottato un parere positivo il 17 settembre 2026, raccomandando Zeydovio per gli adulti con sindrome dell'intestino corto. La decisione finale spetta alla Commissione europea. Quando abbiamo controllato a novembre 2026, la pagina dell'EMA riportava ancora la decisione come in sospeso.

• In che cosa il glepaglutide differisce dal teduglutide?

  Entrambi copiano l'ormone intestinale GLP-2. Il teduglutide viene eliminato in circa 2 ore e si inietta ogni giorno. Il glepaglutide forma sotto la pelle un deposito che rilascia lentamente forme attive del farmaco, dando un'emivita efficace di diversi giorni, per cui è stato testato una e due volte a settimana. Nessuno studio di confronto diretto li ha messi a confronto.

• Quale dose di glepaglutide è stata studiata?

  Gli studi di fase 3 hanno usato 10 mg per iniezione sotto la pelle, due volte a settimana o una volta a settimana. In EASE-1 solo la somministrazione due volte a settimana ha battuto il placebo sull'esito principale, ed EASE-5 sta testando 10 mg due volte a settimana. Il prodotto UE è una penna preriempita da 10 mg; le istruzioni complete di dosaggio compariranno nelle informazioni sul prodotto una volta autorizzato.

• Quali sono gli effetti collaterali del glepaglutide?

  L'EMA elenca come più comuni le reazioni nel sito di iniezione, le complicanze della stomia nelle persone con stomia, il dolore e il gonfiore addominali, la nausea, la ritenzione o il sovraccarico di liquidi e il vomito. In EASE-1, le reazioni nel sito di iniezione sono state segnalate in 9 persone su 35 con la somministrazione due volte a settimana e in 1 su 36 con placebo.

• Il glepaglutide fa perdere peso come i farmaci GLP-1?

  No. Agisce sul recettore del GLP-2, che aiuta l'intestino ad assorbire più liquidi e nutrienti. È pensato per ridurre la nutrizione endovenosa nelle persone il cui intestino non riesce ad assorbire abbastanza, non per ridurre l'appetito o il peso corporeo.

• Il glepaglutide può essere usato con semaglutide o tirzepatide?

  Non ci sono dati pubblicati sull'associazione. Entrambi i tipi di farmaci possono causare nausea e sintomi addominali, e i farmaci GLP-1 riducono l'assunzione di cibo, il che potrebbe ostacolare lo svezzamento dalla nutrizione endovenosa. Zealand ha testato anche una molecola separata, il dapiglutide, che attiva sia i recettori del GLP-1 sia quelli del GLP-2, ma ne ha messo in pausa lo sviluppo a novembre 2025.

12. Fonti