Che cos’è l’efocipegtrutide?

1. Che cos’è l’efocipegtrutide e come funziona?

L’efocipegtrutide combina tre segnali ormonali in una sola molecola:

• Il GLP-1 (peptide simile al glucagone 1) riduce l’appetito, rallenta lo svuotamento dello stomaco e aumenta l’insulina quando la glicemia è alta. È il bersaglio della semaglutide.
• Il GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) è il secondo ormone incretinico. Insieme al GLP-1 è alla base della tirzepatide. La guida al GIP lo spiega meglio.
• Il glucagone normalmente alza la glicemia, ma nel fegato aumenta anche la combustione dei grassi e riduce la produzione di nuovo grasso. La guida al glucagone spiega perché gli sviluppatori di farmaci oggi lo aggiungono alle incretine.

La pagina della pipeline di Hanmi dice che il farmaco attacca il grasso epatico su tre fronti insieme: minore assunzione di cibo, maggiore combustione dei grassi nel fegato (beta-ossidazione) e minore produzione di nuovo grasso (lipogenesi de novo). Sostiene anche un effetto diretto sulle cellule stellate epatiche, le cellule del fegato che depositano tessuto cicatriziale, il che affronterebbe la fibrosi e non solo il grasso (pagina della pipeline di Hanmi). Quest’ultima affermazione poggia su studi sugli animali.

Il disegno LAPSCOVERY

Come il farmaco GLP-1 di Hanmi efpeglenatide, l’efocipegtrutide usa la piattaforma LAPSCOVERY dell’azienda. Il peptide è legato alla regione costante di un anticorpo umano tramite un linker flessibile non peptidico (pagina della pipeline di Hanmi). Il poster dell’EASL 2020 lo descrive come un «frammento Fc di IgG umana tramite un linker PEG flessibile», con un Fc aglicosilato (senza le sue consuete catene di zuccheri), e dice che la molecola è stata «progettata e ottimizzata per una distribuzione mirata al fegato», con un’emivita sufficiente per la somministrazione settimanale (poster EASL 2020).

L’aggancio dell’Fc allunga l’emivita perché l’organismo ricicla le proteine con Fc tramite un recettore chiamato FcRn invece di degradarle. Per l’efpeglenatide, costruita sulla stessa piattaforma, un modello farmacocinetico aggregato ha stimato un’emivita effettiva di circa 6–7 giorni (Choi et al. 2025). Non è stata trovata una stima pubblicata comparabile dell’emivita dell’efocipegtrutide, quindi non si deve presumere che sia identica.

2. Che cosa hanno mostrato i primi studi sull’uomo?

Due studi di fase 1 sono completati. Il primo studio sull’uomo, NCT03374241, ha somministrato dosi singole crescenti a 41 adulti sani con obesità nel 2018.

Il più informativo è lo studio a dosi multiple di fase 1b/2a, NCT03744182. Ha arruolato 66 adulti non diabetici con obesità (BMI di 30 o più) e malattia del fegato grasso, definita come almeno il 10% di grasso epatico alla RM-PDFF, una risonanza magnetica che misura la quota di fegato fatta di grasso. In ogni coorte, le persone sono state assegnate in modo casuale 3:1 a una di cinque dosi settimanali basate sul peso (da 0,01 a 0,08 mg/kg) o al placebo per 12 settimane. Metà erano donne; l’età media era 46 anni, il BMI medio 36 e il grasso epatico medio 19,2% (poster EASL 2020).

Fonte: Abdelmalek et al., poster EASL 2020. I valori del grasso epatico sono riduzioni relative medie; la dose più alta è stata l’unica con riduzioni statisticamente significative sia alla settimana 8 sia alla settimana 12. Il poster riporta la maggiore riduzione individuale come 88%. Le dosi identificano coorti di ricerca, non indicazioni di prescrizione.

Valgono tre cautele. Erano nove persone per dose, studiate per 12 settimane. I risultati vengono da un poster congressuale redatto dall’azienda, non da un articolo sottoposto a revisione paritaria. E il grasso epatico alla risonanza è un indicatore surrogato; le autorità regolatorie giudicano i farmaci per la MASH soprattutto in base ai reperti della biopsia epatica.

Sicurezza nel primo studio

Il poster descrive il farmaco come ben tollerato, con sintomi gastrointestinali lievi e dipendenti dalla dose come eventi avversi più comuni. Due partecipanti hanno sviluppato iperglicemia (glicemia alta), risolta dopo la sospensione del farmaco. Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al farmaco (poster EASL 2020).

I risultati pubblicati su ClinicalTrials.gov aggiungono i conteggi. Nessun partecipante in nessun braccio ha avuto un evento avverso grave. La nausea è stata riferita da 10 delle 49 persone con efocipegtrutide (da 1 su 9 alla dose più bassa a 3 su 9 a ciascuna delle due più alte), contro 1 su 17 con il placebo. Il vomito si è verificato in 3 su 49 contro 1 su 17 (risultati di NCT03744182).

I casi di iperglicemia meritano attenzione perché il glucagone alza la glicemia. I tripli agonisti contano su GLP-1 e GIP per compensare quell’effetto, e l’equilibrio tra i tre recettori è una delle principali questioni di progettazione di questa classe di farmaci.

3. Che cos’è lo studio di fase 2b HM-TRIA-201?

HM-TRIA-201, registrato come NCT04505436, è lo studio che deciderà se l’efocipegtrutide passerà alla fase 3. È uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in adulti con MASH confermata da biopsia, condotto negli Stati Uniti e in Corea.

L’articolo di disegno pubblicato descrive uno studio adattativo di 52 settimane previsto per 217 pazienti. L’endpoint primario è la risoluzione completa della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi alla biopsia epatica. Era prevista un’analisi intermedia dopo che 15 pazienti per gruppo avessero completato 26 settimane di trattamento, dopo la quale un gruppo di dose sarebbe stato escluso in base a sicurezza ed efficacia, con i suoi pazienti ri-randomizzati alle due dosi restanti. Gli autori hanno detto che il disegno adattativo mirava a ridurre il numero di persone che devono sottoporsi a biopsia epatica (Abdelmalek et al., Contemp Clin Trials 2023).

Una rassegna del 2026 elenca i bracci come 2, 4 e 6 mg a settimana contro placebo, in persone con stadi di fibrosi da F1 a F3 e almeno l’8% di grasso epatico alla RM-PDFF, con o senza diabete (Tavaglione e Loomba, Cell Rep Med 2026). A dicembre 2024 Hanmi ha detto che il comitato indipendente di monitoraggio dei dati dello studio aveva raccomandato che tutte le coorti continuassero il trattamento (comunicato stampa di Hanmi, dicembre 2024).

Fonte: NCT04505436.

Quando usciranno i risultati?

Hanmi ha annunciato il completamento dello studio ad agosto 2026 e ha detto che avrebbe analizzato i dati prima di decidere su una fase 3 globale (Nate News, agosto 2026). Un articolo del 3 novembre 2026 diceva che la data di diffusione dei risultati non era ancora stata fissata (Newsway, novembre 2026). Lo stesso articolo diceva che Hanmi teneva aperte sia lo sviluppo interno sia la concessione in licenza. La pagina della pipeline di Hanmi elenca il farmaco tra le opportunità di partnership (pagina della pipeline di Hanmi).

4. Quali designazioni ha ricevuto l’efocipegtrutide?

Fonti: pagina della pipeline di Hanmi; comunicato stampa di Hanmi, dicembre 2024; Nate News, agosto 2026 per la data del Fast Track del 2020.

Il Fast Track dà allo sponsor incontri più frequenti con la FDA e la possibilità di presentare la domanda a pezzi. La designazione di farmaco orfano offre incentivi allo sviluppo per le malattie rare. Nessuna dice che il farmaco funzioni. L’IPF è una malattia polmonare con cicatrizzazione; PBC e PSC sono malattie croniche delle vie biliari che possono portare a cicatrizzazione del fegato. Hanmi dice che l’estensione a queste malattie fibrotiche è in fase di studio, sulla base di studi sugli animali. Una ricerca su ClinicalTrials.gov all’8 novembre 2026 ha trovato solo tre studi sull’efocipegtrutide, tutti su obesità, fegato grasso o MASH, e nessuno su IPF, PBC o PSC.

5. Che cosa sostengono gli studi sugli animali?

Hanmi ha presentato dal 2017 una lunga serie di poster preclinici, su NASH, fibrosi, lipidi, ossa e protezione dei nervi (pagina della pipeline di Hanmi). Il più recente, all’AASLD di novembre 2024, ha confrontato l’efocipegtrutide con semaglutide e tirzepatide in modelli murini di infiammazione e fibrosi epatica. Hanmi ha riferito che la somministrazione ripetuta di efocipegtrutide migliorava in modo costante infiammazione e fibrosi, che i farmaci di confronto avevano effetto minimo, e ha attribuito la differenza all’attivazione del recettore del glucagone, che semaglutide e tirzepatide non hanno (comunicato stampa di Hanmi, dicembre 2024).

I confronti sugli animali come questo servono a generare ipotesi. I modelli murini di fibrosi non predicono in modo affidabile i risultati della biopsia umana, e la semaglutide è ora approvata dalla FDA per la MASH grazie a studi con biopsia sull’uomo (Tavaglione e Loomba 2026). I dati della biopsia di fase 2b saranno il primo vero test dell’affermazione sulla fibrosi.

6. Come si è sviluppato il programma e dove si colloca in Hanmi?

Fonti: pagina della pipeline di Hanmi; NCT03374241; NCT03744182; NCT04505436; Nate News, agosto 2026; comunicato stampa di Hanmi, dicembre 2024.

Uno studio di fase 2b che dura sei anni è lungo. Gli studi sulla MASH basati sulla biopsia richiedono una biopsia epatica per l’arruolamento e un’altra a 12 mesi, il che rallenta il reclutamento, ma Hanmi non ha spiegato la tempistica di questo studio.

L’efocipegtrutide è una delle tre molecole incretiniche di Hanmi costruite sulla stessa piattaforma con linker Fc. L’efpeglenatide, un agonista puro del GLP-1, ha ottenuto l’approvazione coreana per la gestione del peso a ottobre 2026. L’efinopegdutide, un doppio agonista GLP-1/glucagone, è in licenza a Merck e ha riportato dati di fase 2b nella MASH a novembre 2026. L’efocipegtrutide è quella che Hanmi possiede ancora per intero nell’area epatica, e il suo risultato di fase 2b deciderà in gran parte se Hanmi condurrà da sé una fase 3 o la darà in licenza, come ha fatto con le altre due.

7. Come si confronta l’efocipegtrutide con la retatrutide e con altri farmaci per il fegato?

Il sottostudio epatico della retatrutide ha arruolato 98 persone con fegato grasso dal suo studio sull’obesità. A 24 settimane, il grasso epatico è sceso dal 42,9% all’82,4% a seconda della dose, contro un aumento dello 0,3% con il placebo, e l’86% del gruppo da 12 mg ha raggiunto un grasso epatico normale (sotto il 5%) (Sanyal et al., Nat Med 2024). I valori di grasso epatico dei due tripli agonisti sembrano simili, ma gli studi differivano per durata, dimensioni, dosi e popolazione, e i numeri dell’efocipegtrutide vengono da uno studio di 12 settimane su 66 persone riportato solo come poster.

L’altro candidato epatico di Hanmi, l’efinopegdutide, è un doppio agonista GLP-1/glucagone in licenza a Merck. La copertura coreana dei suoi risultati di fase 2b all’AASLD di novembre 2026 ha riferito una risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi nel 56%, 63% e 61% dei gruppi da 4, 7 e 10 mg contro il 13% con il placebo e il 53% con la semaglutide 2,4 mg (Medipana News, novembre 2026). È una molecola diversa; i suoi risultati non dicono nulla di diretto sull’efocipegtrutide, anche se sostengono l’idea più ampia che gli agonisti con glucagone possano risolvere la MASH.

I revisori osservano che, nonostante le approvazioni di resmetirom e semaglutide per la MASH, restano aperte domande su durata del trattamento, tollerabilità e sul perché le risposte varino tanto da persona a persona (Tavaglione e Loomba 2026). Sono le domande a cui dovrà rispondere ogni nuovo triplo agonista.

8. Che cosa significa l’efocipegtrutide per chi assume farmaci GLP-1?

Non è un’aggiunta a un farmaco GLP-1. L’efocipegtrutide include già un’attività sul recettore GLP-1. Combinarla con semaglutide, tirzepatide o un’altra incretina sovrapporrebbe lo stesso meccanismo e non è stato studiato.

Il profilo degli effetti collaterali dovrebbe sovrapporsi. Nausea e vomito sono stati i principali eventi dipendenti dalla dose nel primo studio, come con ogni farmaco basato sul GLP-1. L’attività del glucagone aggiunge la glicemia come cosa da tenere d’occhio, dato che due dei primi partecipanti hanno sviluppato iperglicemia. Dati dettagliati su frequenza cardiaca e pressione arteriosa per l’efocipegtrutide non sono stati pubblicati oltre al riepilogo della pressione sistolica nel registro.

La perdita di peso è modesta nei dati disponibili. La dose più alta ha prodotto circa il 5% di perdita di peso corretta per il placebo in 12 settimane. È uno studio breve, quindi non mostra quanta perdita di peso si accumulerebbe in un anno, ma Hanmi non ha posizionato il farmaco come concorrente dei farmaci per l’obesità. Per la gestione del peso, il prodotto coreano approvato di Hanmi è l’efpeglenatide.

Muscolo e composizione corporea non sono stati riportati. Non sono stati diffusi dati sulla composizione corporea dell’efocipegtrutide, quindi non si sa quanta parte della sua perdita di peso sia massa magra. L’evidenza generale su farmaci GLP-1 e perdita muscolare è la migliore guida per ora.

Per chi ha il fegato grasso e assume un farmaco GLP-1, contano oggi le opzioni approvate. La semaglutide 2,4 mg è approvata per la MASH come Wegovy, e la pagina che cos’è la MASH spiega come la malattia viene stadiata e trattata. L’efocipegtrutide è a diversi anni, e ad almeno un programma di fase 3 positivo, dall’essere un’opzione di trattamento.

9. Domande frequenti sull'efocipegtrutide

• L'efocipegtrutide è la stessa cosa di HM15211?

  Sì. HM15211 è il codice di sviluppo di Hanmi Pharmaceutical ed efocipegtrutide è il nome generico. Hanmi la chiama anche LAPS Triple Agonist. Gli articoli e i poster più vecchi usano HM15211.

• L'efocipegtrutide è un farmaco per dimagrire?

  Non principalmente. Provoca perdita di peso, circa il 5% in più del placebo alla dose massima in un primo studio di 12 settimane, ma Hanmi l'ha sviluppata per la MASH, una malattia del fegato. I suoi grandi studi misurano i risultati della biopsia epatica, non il peso. Hanmi ha una pipeline separata per l'obesità, che comprende il farmaco GLP-1 coreano approvato efpeglenatide.

• In cosa l'efocipegtrutide differisce dalla retatrutide?

  Entrambe attivano i recettori GLP-1, GIP e del glucagone. La retatrutide è il peptide di Eli Lilly con una catena di acido grasso, in fase 3 soprattutto per l'obesità. L'efocipegtrutide è il peptide di Hanmi legato a un frammento Fc di anticorpo, che secondo Hanmi favorisce la distribuzione al fegato, e la sua indicazione principale è la MASH. Non sono mai state confrontate direttamente.

• Quando usciranno i risultati della fase 2b?

  Non è stata fissata alcuna data. Secondo ClinicalTrials.gov lo studio HM-TRIA-201 ha raggiunto il completamento primario il 26 giugno 2026 e si è concluso il 15 luglio 2026. Articoli della stampa coreana di agosto e novembre 2026 dicevano che Hanmi non aveva fissato una data per la diffusione dei risultati e che i piani per la fase 3 dipendono dall'analisi.

• L'efocipegtrutide è stata approvata dalla FDA?

  No. Ha la designazione Fast Track della FDA per la MASH, che consente incontri più frequenti con la FDA e una revisione progressiva, e designazioni di farmaco orfano per tre rare malattie fibrotiche. Sono incentivi allo sviluppo, non approvazioni.

• Quali effetti collaterali ha causato l'efocipegtrutide?

  Nello studio di fase 1b/2a di 12 settimane, gli effetti collaterali più comuni erano sintomi gastrointestinali lievi che aumentavano con la dose. La nausea si è verificata in 10 su 49 persone con il farmaco contro 1 su 17 con il placebo, e non ci sono stati eventi avversi gravi. Due partecipanti hanno sviluppato glicemia alta, risolta dopo la sospensione del farmaco.

• L'efocipegtrutide è imparentata con l'efinopegdutide?

  Vengono dalla stessa azienda e dalla stessa piattaforma ma sono molecole diverse. L'efinopegdutide è un doppio agonista GLP-1/glucagone che Hanmi ha dato in licenza a Merck nel 2020. L'efocipegtrutide aggiunge il GIP come terzo bersaglio e resta a Hanmi.

10. Fonti