Che cos’è Xultophy 100/3.6?

1. Come funziona Xultophy?

L’insulina degludec è un’insulina basale a durata d’azione ultra-lunga che controlla la glicemia a digiuno per oltre un giorno. La liraglutide, la molecola contenuta in Victoza e Saxenda, è un agonista del recettore del GLP-1 con un’emivita di circa 13 ore che aumenta l’insulina quando il glucosio è alto, sopprime il glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e riduce l’appetito in modo continuativo. Insieme coprono la glicemia a digiuno e post-prandiale con una sola iniezione, e la liraglutide controbilancia l’aumento di peso e parte dell’ipoglicemia provocati dalla sola insulina.

Il rapporto fisso fa sì che la dose di liraglutide segua la dose di insulina: 0,36 mg a 10 unità, 1,8 mg a 50. Questa salita graduale spiega perché la nausea con Xultophy sia nettamente inferiore rispetto alla liraglutide iniziata secondo la propria scaletta di titolazione, e perché la scheda tecnica fissi il tetto massimo della dose a 50 unità, il punto in cui la liraglutide raggiunge la sua dose piena di 1,8 mg.

2. Qual è la dose di Xultophy?

L’insulina basale o l’agonista del GLP-1 precedente viene interrotto all’avvio di Xultophy. La dose viene titolata verso l’alto o verso il basso di 2 unità una o due volte a settimana, al massimo ogni 3–4 giorni, fino all’obiettivo di glicemia a digiuno stabilito dal medico prescrittore. La scheda tecnica fissa la dose massima a 50 unità e raccomanda di non superarla, poiché la componente liraglutide oltrepasserebbe il massimo approvato di 1,8 mg; chi necessita di una quantità maggiore di insulina basale non è un candidato adatto. Se si dimentica una dose, la scheda tecnica indica di riprendere lo schema giornaliero alla dose programmata successiva senza raddoppiare; se sono trascorsi più di 3 giorni dall’ultima dose, la scheda tecnica indica di ricominciare alla dose iniziale raccomandata e la guida al farmaco (Medication Guide) invita i pazienti a contattare il proprio medico per istruzioni.

La penna eroga da 10 a 50 unità per iniezione, con incrementi di una unità, ed è dotata di un contatore della dose che mostra le unità di Xultophy selezionate, non numeri separati per ciascun farmaco. Richiede un ago nuovo a ogni somministrazione; l’ago va rimosso e smaltito dopo ogni iniezione e la penna va conservata senza ago inserito, sia per mantenere sterile il contenuto sia per garantire la precisione della dose, poiché un ago lasciato montato può far entrare aria o far fuoriuscire la soluzione.

La conservazione segue le regole delle altre penne di insulina: prima dell’apertura, va tenuta in frigorifero tra 36°F e 46°F (da 2°C a 8°C) fino alla data di scadenza stampata, al riparo dalla luce nella confezione originale, senza mai congelarla e senza mai usarla se è stata congelata. Una volta in uso, la penna si conserva per 21 giorni a temperatura ambiente, tra 59°F e 86°F (da 15°C a 30°C), oppure in frigorifero, in entrambi i casi lontano da fonti dirette di calore e luce.

3. Di quanto Xultophy riduce la glicemia?

La scheda tecnica riunisce 3.908 pazienti in sei studi di fase 3 di 26 settimane, il programma DUAL. Cinque di questi rispondono alle domande pratiche.

Letti nel complesso: rispetto alla sola insulina, Xultophy riduce l’HbA1c almeno altrettanto, con un minore aumento di peso e senza ipoglicemie aggiuntive. Rispetto a un solo agonista del GLP-1, riduce maggiormente l’HbA1c ma introduce l’effetto sul peso e le ipoglicemie tipici dell’insulina. Rispetto all’insulina glargine più insulina aspart ai pasti (basal-bolus), eguaglia il risultato sull’HbA1c con una sola iniezione al giorno anziché fino a quattro, con minore aumento di peso e meno episodi ipoglicemici confermati, utilizzando meno insulina totale (40 unità contro 84).

In DUAL I, la nausea è stata dell’8,8% con Xultophy contro il 19,7% con la sola liraglutide e il 3,6% con degludec, per effetto dell’incremento graduale; in DUAL III è rimasta bassa in entrambi i bracci, 3,1% con Xultophy contro 4,1% con l’agonista del GLP-1 invariato. La pagina dedicata a Soliqua mostra lo stesso andamento per la coppia glargine-lixisenatide.

4. Quali sono gli effetti collaterali e le avvertenze?

La scheda tecnica si apre con l’avvertenza in riquadro (boxed warning) della liraglutide: tumori delle cellule C della tiroide a esposizioni clinicamente rilevanti nei ratti e nei topi, rilevanza nell’essere umano non nota, e controindicazione in caso di storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di MEN 2. Questa è la principale differenza sul piano della sicurezza rispetto a Soliqua, la cui componente lixisenatide non riporta tale avvertenza. La scheda tecnica elenca inoltre altre due controindicazioni: durante un episodio di ipoglicemia e in caso di ipersensibilità all’insulina degludec, alla liraglutide o a qualsiasi eccipiente.

La scheda tecnica riporta tre limitazioni d’uso: non deve essere associato ad alcun altro prodotto contenente liraglutide né a un altro agonista del recettore del GLP-1; non è raccomandato per la chetoacidosi diabetica; e non è stato studiato in associazione con insulina ai pasti (prandiale).

Le avvertenze e precauzioni riguardano pancreatite, ipoglicemia, danno renale acuto da disidratazione, reazioni gastrointestinali, ipersensibilità, patologie della colecisti, ipokaliemia da insulina, ritenzione idrica e scompenso cardiaco con i tiazolidinedioni, aspirazione polmonare in corso di anestesia e il divieto assoluto di condividere le penne anche cambiando l’ago. Le reazioni avverse più comuni sono rinofaringite, cefalea, nausea, diarrea, infezioni delle vie respiratorie superiori e aumento della lipasi. In DUAL I, l’ipoglicemia si è attestata a 1,8 episodi per paziente-anno, al di sotto dei 2,6 del degludec e ben al di sopra degli 0,2 della liraglutide; è l’insulina a determinare questo valore.

Per le popolazioni speciali, la scheda tecnica indica che Xultophy dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il beneficio giustifica il rischio per il feto, sulla base dei dati sugli animali che mostrano un rischio legato alla liraglutide, in assenza di dati sull’essere umano per Xultophy stesso. La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. Nella compromissione renale da lieve a moderata l’esperienza è limitata e possono rendersi necessari un aggiustamento della dose e un monitoraggio più frequente della glicemia; non è stato studiato nella compromissione renale grave. Non è stato affatto studiato nella compromissione epatica, sebbene la sola componente insulina degludec non mostri differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra compromissione epatica lieve, moderata e grave.

I dati farmacocinetici della scheda tecnica indicano la durata dei due componenti: l’insulina degludec ha un’emivita di circa 25 ore e quella della liraglutide è di circa 13 ore, motivo per cui la somministrazione una volta al giorno a qualsiasi ora funziona per entrambi.

5. Qual è il legame tra Xultophy, Tresiba e Victoza?

Xultophy è realizzato a partire da due farmaci che Novo Nordisk commercializza già singolarmente. Tresiba è la sola insulina degludec, dosata in unità senza un tetto giornaliero fisso imposto da un secondo farmaco. Victoza è la sola liraglutide, titolata con incrementi di 0,6 mg fino a un massimo di 1,8 mg. Xultophy riunisce i due principi attivi in una sola penna con un rapporto fisso di 1 unità per 0,036 mg, il che spiega anche perché la dose massima sia fissata a 50 unità: è il numero di unità in corrispondenza del quale la quota di liraglutide raggiunge il tetto di 1,8 mg proprio di Victoza.

Una persona già stabile con Tresiba o Victoza passa a Xultophy partendo da 16 unità anziché ricominciare la titolazione da capo, interrompendo prima il farmaco a singolo principio attivo, poiché la scheda tecnica sconsiglia di associare Xultophy a un altro prodotto contenente liraglutide o a un altro agonista del recettore del GLP-1.

6. Come si confronta Xultophy con Soliqua?

La scelta riguarda la componente GLP-1: un agonista a lunga durata d’azione che agisce tutto il giorno e riporta l’avvertenza in riquadro tipica della classe, contro uno a breve durata d’azione mirato a un singolo pasto e privo di tale avvertenza. Nessuna delle due associazioni è un farmaco per la perdita di peso; i marchi GLP-1 indicati per il peso e le relative pagine, Wegovy e Zepbound, raccolgono le evidenze dedicate. Per chi tiene un diario, la voce da registrare comprende prodotto, data, unità e sito di iniezione; la dose di liraglutide deriva direttamente dalle unità e non occorre annotarla a parte. Come funziona il monitoraggio dei GLP-1 illustra cosa registrare.

7. Domande frequenti su Xultophy

• Cosa significa 100/3.6?

  Indica la concentrazione, non una dose. Ogni mL contiene 100 unità di insulina degludec e 3,6 mg di liraglutide. Selezionando una unità si erogano 1 unità di degludec e 0,036 mg di liraglutide, quindi 10 unità corrispondono a 10 unità di insulina con 0,36 mg di liraglutide e 50 unità a 50 unità con 1,8 mg, la dose massima di Victoza.

• Qual è la dose iniziale di Xultophy?

  10 unità una volta al giorno per chi non assume al momento un'insulina basale o un agonista del GLP-1. 16 unità una volta al giorno per chi assume al momento un'insulina basale o un agonista del GLP-1, che viene interrotto all'avvio di Xultophy. La penna si regola con incrementi di una unità da 10 a 50. La dose viene poi adeguata di 2 unità una o due volte a settimana verso un obiettivo di glicemia a digiuno, fino a un massimo di 50 unità, che la scheda tecnica indica di non superare.

• Quando si inietta Xultophy?

  Una volta al giorno alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. Entrambi i componenti sono a lunga durata d'azione, il degludec per più di un giorno e la liraglutide per circa 13 ore, quindi a differenza di Soliqua non c'è alcun vincolo legato ai pasti. Se si salta una dose, la scheda tecnica indica di riprendere lo schema giornaliero con la dose successiva, senza raddoppiare; se sono trascorsi più di 3 giorni dall'ultima dose, la scheda tecnica indica di ricominciare alla dose iniziale raccomandata e la guida al farmaco (Medication Guide) invita i pazienti a chiamare il proprio medico per istruzioni.

• In cosa differisce Xultophy da Soliqua?

  Per l'insulina e per l'agonista del GLP-1. Xultophy associa degludec e liraglutide, si dosa da 10 a 50 unità a qualsiasi ora del giorno e riporta l'avvertenza in riquadro sulle cellule C della tiroide. Soliqua 100/33 associa glargine e lixisenatide, un agonista a breve durata d'azione, si dosa da 15 a 60 unità prima del primo pasto e non ha alcuna avvertenza in riquadro.

• Xultophy fa aumentare di peso?

  Meno dell'insulina, più della sola liraglutide. In DUAL V, le persone passate dall'insulina glargine hanno perso 1,4 kg con Xultophy in 26 settimane, mentre quelle rimaste a glargine hanno preso 1,8 kg. In DUAL III, le persone passate da un agonista del GLP-1 hanno preso 2,0 kg a causa dell'aggiunta della componente insulinica.

• Xultophy è uguale a Tresiba o Victoza?

  No, ma è composto a partire da essi. Xultophy 100/3.6 è il nome commerciale di Novo Nordisk per IDegLira, un'associazione a rapporto fisso della stessa insulina degludec venduta da sola come Tresiba e della stessa liraglutide venduta da sola come Victoza, in una sola penna giornaliera. Tresiba si dosa in unità senza un limite superiore di scheda tecnica imposto dalla liraglutide; Victoza si dosa separatamente fino a 1,8 mg. Xultophy vincola i due farmaci al rapporto di 1 unità di degludec per 0,036 mg di liraglutide e per questo fissa il tetto massimo a 50 unità.

8. Fonti