Xultophy 100/3.6とは？

1. Xultophyはどのように作用するのか？

インスリン デグルデクは、一日以上にわたり空腹時血糖をコントロールする超持続型の基礎インスリンです。一方、VictozaやSaxendaの有効成分であるリラグルチドは半減期が約13時間のGLP-1受容体作動薬であり、血糖値が高いときにインスリン分泌を高め、グルカゴンを抑え、胃内容排出を遅らせ、一日を通して食欲を抑えます。この二つを組み合わせることで一回の注射で空腹時血糖と食後血糖の両方をカバーでき、さらにインスリン単独治療で生じる体重増加や低血糖の一部をリラグルチドが相殺します。

固定比率の配合剤であるため、リラグルチドの用量はインスリンの単位数に連動して増減します（10単位なら0.36 mg、50単位なら1.8 mg）。このように少しずつゆっくり増量されるため、Xultophyにおける悪心（吐き気）の発生率はリラグルチドを単剤の増量ステップで開始した場合よりも大幅に低くなります。また、添付文書で上限が50単位に定められているのも、そこがリラグルチドの上限用量である1.8 mgに達するポイントだからです。

2. Xultophyの用法・用量はどのようになっているか？

これまで使用していた基礎インスリンやGLP-1受容体作動薬は、Xultophyを開始する際に中止します。その後、処方医が設定した空腹時血糖値の目標に向けて、週に一〜二回（最短でも3〜4日ごと）、2単位ずつ増減して用量調整（タイトレーション）を行います。リラグルチド成分が承認上限である1.8 mgを超えてしまうため、添付文書では最大用量を50単位と定め、それを超えて投与しないよう警告しています。それ以上の基礎インスリン量を必要とする患者は本剤の対象とはなりません。打ち忘れた場合、添付文書では二回分を一度に打ったりせず次回の予定分から一日一回のスケジュールを再開するよう定めており、もし最後の投与から3日を超えて経過した場合は推奨開始用量から再開するよう指示しています（患者向け医薬品ガイドでは、主治医に連絡して指示を仰ぐよう案内されています）。

ペンは一回の注射につき10〜50単位を一単位刻みで投与でき、用量表示窓（カウンター）には各薬剤の個別の数値ではなく、ダイヤル設定したXultophyの単位数が表示されます。注射のたびに新しいペン用注射針を使用し、注射後は毎回針を外して廃棄し、針をつけっぱなしにせず保管します。これは薬液の無菌性を保ち、また針をつけたままにすることで空気が入ったり薬液が漏れたりして用量が不正確になるのを防ぐためです。

保管方法は他のインスリンペンと同様です。未使用のペンは外箱に入れたまま遮光し、印刷された使用期限まで36°F〜46°F（2°C〜8°C）の冷蔵庫で保管します（凍結厳禁であり、一度でも凍結したものは使用できません）。使い始めたペンは、59°F〜86°F（15°C〜30°C）の室温または冷蔵庫のいずれでも21日間使用可能ですが、どちらの場合も直射日光や熱源を避けて保管します。

3. Xultophyで血糖値はどのくらい下がるのか？

添付文書には、26週間の第3相試験六件（DUALプログラム、計3,908人）のデータがまとめられています。そのうち五つの試験が実用上の疑問に答えています。

これらを総合すると次のようになります。インスリン単剤と比較した場合、Xultophyは同等以上にHbA1cを低下させつつ、体重増加を抑え、低血糖も増やしません。GLP-1受容体作動薬単剤と比較した場合、HbA1cをより大きく低下させますが、インスリンに伴う体重増加と低血糖が加わります。そして、インスリン グラルギン＋毎食時のインスリン アスパルト（ベーサル・ボーラス療法）と比較した場合、一日最大四回の代わりに一日一回の注射で同等のHbA1c低下を達成し、総インスリン量も少なく（40単位対84単位）、体重増加と確認された低血糖イベントの両方が少なくなりました。

DUAL I試験における悪心（吐き気）の発生率は、リラグルチド単剤群の19.7%に対しXultophy群では8.8%（デグルデク単剤群は3.6%）であり、ゆっくり増量することによる軽減効果が現れています。またDUAL III試験では両群とも低く、従来のGLP-1受容体作動薬継続群の4.1%に対しXultophy群では3.1%でした。グラルギンとリキシセナチドの配合剤についても、Soliquaのページで同様のパターンが確認できます。

4. 副作用と警告項目にはどのようなものがあるか？

添付文書の冒頭には、リラグルチドに由来する枠囲み警告（boxed warning）が記載されています。ラットおよびマウスにおいて臨床曝露量に相当する用量で甲状腺C細胞腫瘍が認められており（ヒトへの関連性は不明）、甲状腺髄様がんの既往歴または家族歴がある人、およびMEN 2の患者には禁忌とされています。これが、リキシセナチド成分にそのような枠囲み警告がないSoliquaとの安全面での主な違いです。また添付文書には、低血糖発作中である場合、およびインスリン デグルデク、リラグルチド、または添加物に対する過敏症がある場合も禁忌として挙げられています。

使用上の制限（limitations of use）としては三つの項目が記載されています。他のリラグルチド含有製剤や別のGLP-1受容体作動薬と併用しないこと、糖尿病性ケトアシドーシスの治療には推奨されないこと、そして毎食時（追加）インスリンとの併用については研究されていないことです。

警告および使用上の注意には、膵炎、低血糖、脱水による急性腎障害、消化器反応、過敏症、胆嚢疾患、インスリンによる低カリウム血症、チアゾリジン系薬剤との併用による体液貯留および心不全、麻酔下での肺誤嚥、ならびに注射針を交換したとしても決してペンを他人と共有しないことが含まれています。最も多く報告されている副作用は、鼻咽頭炎、頭痛、悪心、下痢、上気道感染、およびリパーゼ上昇です。DUAL I試験における低血糖の発生率は患者・年あたり1.8件であり、デグルデク単剤の2.6件よりは低いものの、リラグルチド単剤の0.2件よりははるかに高く、インスリン成分がその水準を決定づけています。

特定の背景を有する患者について、添付文書では、リラグルチドによるリスクを示した動物データに基づき（Xultophy自体のヒトデータはなし）、有益性が胎児へのリスクを上回る場合にのみ妊娠中に使用するよう記載されています。小児患者における安全性および有効性は確立されていません。軽度〜中等度の腎機能障害では使用経験が限られており、血糖モニタリングを強化した上での用量調整が必要になる場合があるほか、重度の腎機能障害では研究されていません。肝機能障害については全く研究されていませんが、インスリン デグルデク成分単独では軽度、中等度、重度の肝機能障害にわたり臨床的に意味のある薬物動態の差は認められていません。

添付文書の薬物動態データには二つの成分の持続時間が記されており、インスリン デグルデクの半減期は約25時間、リラグルチドは約13時間であるため、一日一回いつ投与しても両方の成分が機能します。

5. XultophyはTresibaやVictozaとどのような関係にあるか？

Xultophyは、Novo Nordiskがすでに単剤として販売している二つの医薬品を組み合わせて作られています。Tresibaはインスリン デグルデク単剤であり、もう一方の薬剤による一日あたりの固定上限に縛られることなく単位数で投与できます。Victozaはリラグルチド単剤であり、0.6 mg刻みで最大1.8 mgまで増量します。Xultophyはこの二つを「1単位対0.036 mg」の固定比率で一本のペンに収めたものであり、用量が50単位で頭打ちになるのも、その単位数でリラグルチド側がVictozaの上限である1.8 mgに達するためです。

すでにTresibaまたはVictozaで状態が安定している人がXultophyに切り替える場合は、最初からやり直すのではなく16単位から開始し、他のリラグルチド含有製剤やGLP-1受容体作動薬との併用は推奨されないため、それまで使っていた単剤製品を先に中止します。

6. XultophyとSoliquaはどう比較されるか？

選択のポイントはGLP-1成分の性質にあります。一日中作用しクラス共通の枠囲み警告を持つ長時間作用型アゴニストか、それとも枠囲み警告がなく一回の食事（食後血糖）に的を絞った短時間作用型アゴニストかという違いです。なお、いずれの配合剤も減量目的の製品ではありません。体重減少のエビデンスについては、肥満症向けGLP-1ブランドの解説ページであるWegovyおよびZepboundを参照してください。日々の記録をつける際の項目は、製品名、日付、単位数、および注射部位です（リラグルチドのミリグラム数は単位数から自動的に決まるため、別途記録する必要はありません）。記録すべき項目の詳細はGLP-1トラッキングの仕組みで解説しています。

7. Xultophyに関するよくある質問

• 「100/3.6」とはどういう意味ですか？

  用量ではなく「濃度」を表しています。mLあたりインスリン デグルデク100単位とリラグルチド3.6 mgが含まれています。ダイヤルで一単位合わせるとデグルデク1単位とリラグルチド0.036 mgが投与されるため、10単位ならインスリン10単位＋リラグルチド0.36 mg、50単位なら50単位＋リラグルチド1.8 mg（Victozaの最大用量）となります。

• Xultophyの開始用量はどのくらいですか？

  現在基礎インスリンやGLP-1受容体作動薬を使用していない人は一日一回10単位から開始します。現在基礎インスリンまたはGLP-1受容体作動薬を使用している人は、Xultophy開始時にそれらを中止した上で一日一回16単位から開始します。ペンは10〜50まで一単位刻みでダイヤル設定できます。その後、目標とする空腹時血糖値に向けて週に一〜二回、2単位ずつ調整し、上限は50単位（添付文書でこれを超えないよう指示されています）です。

• Xultophyはいつ注射しますか？

  食事と関係なく、毎日同じ時刻に一日一回注射します。デグルデクは一日以上、リラグルチドは約13時間とどちらの成分も長時間作用するため、Soliquaのような食事タイミングの縛りはありません。打ち忘れた場合は、二回分を一度に打ったりせず、次回の予定分から一日一回のスケジュールを再開します。最後の投与から3日を超えて経過した場合は、推奨開始用量から再開する必要があり、患者向け医薬品ガイド（Medication Guide）では主治医に連絡して指示を仰ぐよう案内されています。

• XultophyはSoliquaとどう違いますか？

  含まれるインスリンとGLP-1受容体作動薬の種類が異なります。Xultophyはデグルデク＋リラグルチドの配合剤で、一日のうちいつでも10〜50単位を投与し、甲状腺C細胞腫瘍の枠囲み警告があります。一方、Soliqua 100/33はグラルギン＋リキシセナチド（短時間作用型アゴニスト）の配合剤で、一日の最初の食事の前に15〜60単位を投与し、枠囲み警告はありません。

• Xultophyで体重は増えますか？

  インスリン単独よりは増えにくく、リラグルチド単独よりは増えやすくなります。DUAL V試験では、インスリン グラルギンからXultophyに切り替えた人は26週間で1.4 kg減量したのに対し、グラルギンを継続した人は1.8 kg増加しました。一方、DUAL III試験ではGLP-1受容体作動薬から切り替えた人でインスリン成分が加わったため2.0 kg増加しました。

• XultophyはTresibaやVictozaと同じものですか？

  同じではありませんが、その二つを組み合わせて作られた製剤です。Xultophy 100/3.6はIDegLiraのNovo Nordiskにおける製品ブランド名であり、単剤ではTresibaとして販売されているインスリン デグルデクと、単剤ではVictozaとして販売されているリラグルチドを一本の毎日投与ペンに固定比率で配合したものです。Tresibaはリラグルチドによる上限の縛りなく単位数で投与でき、Victozaは最大1.8 mgまで別個に投与します。Xultophyはこの二つを「デグルデク1単位につきリラグルチド0.036 mg」の比率で固定しているため、総量の上限が50単位に制限されています。

8. 出典