EPO（エポエチン アルファ）とは？

1. EPOとは何か、エポエチン アルファはどう作用するのか

天然のエリスロポエチンは、主に腎臓でつくられます。酸素の供給が減ると産生量が増えますが、この反応は、酸素の少ない組織に蓄積するタンパク質である低酸素誘導因子（HIF）によって引き起こされます。EPOは、骨髄にある赤血球の前駆細胞を生かし、分裂させ続けます。Jelkmannの総説が述べているように、EPOの不足は、慢性腎臓病（CKD）の人が貧血になる主な原因です。

ペプチドの総合ガイドで扱った短い鎖とは異なり、EPOは大きな糖タンパク質です。糖鎖をもつ165個のアミノ酸のタンパク質で、質量は30,400ダルトン付近です。この遺伝子は1985年にクローニングされ、Lin et al.は、それを組み込んだハムスターの卵巣細胞が生物学的に活性なホルモンを産生することを示しました。Epogenの添付文書には、エポエチン アルファは天然のホルモンと同じアミノ酸配列と作用機序をもつと記載されています。

この添付文書によると、最初に測定できる変化は網状赤血球数の増加、つまり若い赤血球が血中に出てくる数が増えることで、約10日以内に起こります。続いて、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット（血液の容積に占める赤血球の割合）が上昇し、通常は2〜6週間以内に起こります。用量が大きいほど、上昇も大きくなります。

ヘモグロビンが上昇する二つの理由

赤血球が増えることは、全体像の一部にすぎません。Lundby et al.の研究では、健康なボランティア8人のヘマトクリットを15週間にわたって50%付近に保ったところ、赤血球量が増え、血漿量が減りました。研究者らは、動脈血酸素含量の増加のうち38〜54%は、血漿量の減少によるものだとしました。

検査結果を読むときには、この点が重要です。ヘモグロビン濃度には、赤血球がどれだけあるかと、その周りにどれだけの液体があるかの両方が反映されます。

2. エポエチン アルファを含む製品は？

エポエチン アルファを含む米国の製品は三つあります。違いは有効成分ではなく、製造元と製剤にあります。

バイオシミラーとは、既存の先発の生物学的製剤と十分に近いと規制当局が判断し、臨床的に意味のある差は想定されない生物学的製剤のことです。SchellekensとJiskootによると、米国外でのJohnson & Johnsonのエポエチン アルファのブランドはEprexです。

長時間作用型の類縁薬とEPO由来のペプチド

その後、血中に長くとどまるよう設計された二つのESAが登場しました。2001年に承認されたダルベポエチン アルファ（Aranesp）は、糖鎖が三本ではなく五本あり、IV投与での終末半減期は約21時間で、エポエチン アルファの約三倍です。2007年に承認されたMirceraは、CERAとも呼ばれ、約30,000ダルトンのPEG鎖が結合しています。添付文書には、腹膜透析患者での終末半減期が、IV投与で約119時間、SC投与で約124時間と記載されています。どちらも同じ枠囲み警告があります。

ARA-290（シビナチドとも呼ばれます）は、別の種類の類縁薬です。赤血球産生を刺激せずに組織保護を研究するため、EPOの構造の一部をもとに設計された実験段階のペプチドです。ESAではなく、承認された用途もありません。

3. エポエチン アルファは何に承認されていて、用量はどのくらいか

Epogenの添付文書には、成人の用途が四つ記載されています。以下の開始用量は、それぞれの病態に対する添付文書上の用量で、参考のために示すだけです。添付文書では、ヘモグロビンの反応に応じてこれを調整します。

CKDでは、添付文書により増量は4週間に一度までとされ、2週間のどの期間でもヘモグロビンが1 g/dLを超えて上昇した場合は、少なくとも25%減量するとされています。さらに、12週間の増量を行った後にさらに用量を上げても、効果が得られる可能性は低く、リスクが加わるおそれがあるとも記載されています。

添付文書は、エポエチン アルファが何をしないかについても明確にしています。生活の質、倦怠感、ウェルビーイングを改善することは示されていません。化学療法でがんの治癒が見込まれる場合、ホルモン療法、生物学的療法、放射線療法のみを受けている患者、心臓または血管の手術、貧血をすぐに是正する必要があるときの輸血の代わりとしては、適応とされていません。

4. 臨床試験では何がわかったか

腎臓性貧血：本来の利点

最初の試験では、貧血のある血液透析患者25人に、IVで週三回投与しました。Eschbach et al.によると、有効な用量を投与された18人のうち12人は輸血が不要になり、血圧は四人で上昇しました。

より大規模なプログラムが、この効果を裏づけました。Epogenの添付文書は、透析患者1,010人を対象とした13件の研究をまとめており、その90%を超える人でヘモグロビンが改善しました。最大規模の三件では、95%を超える人が輸血を避けられました。7 g/dL付近から始めた透析患者118人を対象とした26週間の二重盲検試験では、薬剤群でヘモグロビンが約11 g/dLに達し、プラセボ群では横ばいでした。運動耐容能と、自己申告による身体機能も良好でした。

目標値を高くすると転帰は悪化した

三つの大規模なランダム化試験で、ヘモグロビンを正常化すると心臓や腎臓を守れるのかが調べられました。そのすべてで、より高いヘモグロビンを目標とした群は心血管の転帰が悪く、腎不全も遅くなりませんでした。以下の数値はEpogenの添付文書によるものです。

HRはハザード比で、一方の群のイベントの発生率を、もう一方の群と比べた相対的な値です。ここでは、1を超えていれば、高目標群でそのイベントが多かったことを意味します。添付文書には、これらのリスクをなくせる目標値、用量、戦略を特定した試験はないと記載されています。

がん：輸血は減るが、生存期間は短くなる

転移性乳がんの女性939人を対象としたプラセボ対照試験がEpogenの添付文書に引用されており、12か月生存率はエポエチン アルファ群で70%、プラセボ群で76%でした（HR 1.37、95% CI 1.07–1.75）。この試験は早期に終了しました。

Bohlius et al.は、エポエチン アルファ、エポエチン ベータ、ダルベポエチンを投与されたがん患者13,933人を対象とした53件の試験の個別データをまとめて解析しました。試験の実施期間中の死亡はESA群で多く（HR 1.17、95% CI 1.06–1.30）、全生存期間も悪化していました（HR 1.06、95% CI 1.00–1.12）。

5. EPOは持久力を高めるか

健康な男性を対象とした二つの対照試験が、パフォーマンスの問いの枠組みになります。一方は検査室で明確な向上を示し、もう一方は実際のレースを加えて差がないことを見出しました。

VO2maxは、激しい運動中に体が酸素を使える最大の速度です。Heubergerの試験でのレースのタイムは、EPO群が1時間40分32秒、プラセボ群が1時間40分15秒でした。参加者はプロではなく、レースは一度の登坂であり、使われた薬剤はごく近縁の遺伝子組換えEPOであるエポエチン ベータでした。そのため、この結果からエリートの競技で何が起こるかを判断することはできません。

筋肉とGLP-1使用者については？

EPOの作用は、赤血球量と酸素運搬能力に及びます。どちらの試験も、測定したのは血液の値、有酸素能力、自転車での成績であり、筋肉の大きさや筋力ではありません。これらの資料には、体重減少中に除脂肪量を守る方法としてEPOを支持するものは何もありません。この問いについてエビデンスが述べていることは、GLP-1と筋肉減少のガイドで扱っています。

6. EPOの副作用と枠囲み警告

枠囲み警告

Epogen、Procrit、Retacritの添付文書には共通の枠囲み警告があります。以下はEpogenの添付文書からの要約です。

• 腎臓病： ヘモグロビンを11 g/dLより高く保つことを目標にすると、死亡、重篤な心血管イベント、脳卒中が増えました。輸血の必要性を減らせる範囲で、用量は最小限にとどめるべきです。
• がん： 乳がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん、リンパ系腫瘍、子宮頸がんにわたって、ESAは生存期間の短縮、腫瘍の増殖または再発と関連していました。使用は、骨髄抑制性の化学療法による貧血に限られます。
• 手術： 深部静脈血栓症（DVT）の予防が推奨されます。抗凝固薬を使っていない脊椎手術の患者680人では、DVTがエポエチン アルファ群で4.7%、標準治療群で2.1%に起こりました。冠動脈バイパスの試験では、Epogenを投与された126人のうち7人が死亡したのに対し、プラセボの56人では一人もいませんでした。

透析試験でよく見られた反応

出典：Epogenの添付文書。透析患者の約四分の一が、治療開始後に新たな降圧薬または増量を必要としました。高血圧性脳症や発作（けいれん）の報告があり、添付文書にはCKDでは発作のリスクが高まると記載され、コントロールされていない高血圧は禁忌です。

赤芽球癆

まれに、免疫系が、薬剤と体内のEPOの両方を阻害する抗体をつくり、骨髄での赤血球の産生が止まることがあります。これが赤芽球癆（pure red cell aplasia、PRCA）です。Casadevall et al.は、慢性腎不全のこうした患者13人を報告しました。SchellekensとJiskootによると、多くの症例は、1998年に製剤のヒトアルブミンがポリソルベート80に置き換えられた後のEprexに関連していました。PRCAが起きた場合、米国の添付文書では、別のESAへの切り替えをせずに、投与を恒久的に中止するよう求めています。

そのほかの添付文書上の警告

添付文書には、アナフィラキシーと血管性浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症を含む重い皮膚反応、そして反応の消失も記載されており、その場合は鉄欠乏、感染、炎症、出血を調べるよう求めています。複数回投与用のバイアルにはベンジルアルコールが含まれており、新生児、乳児、妊娠中または授乳中の女性には禁忌です。

医療の外でのリスク

健康なアスリートによるEPO使用について、対照を置いた長期の安全性データはありません。Heuberger et al.のチームによると、8週間にわたり、EPOを投与された自転車選手が報告した軽度の有害事象の割合はプラセボに近いものでしたが、それは小規模で、厳重に管理された研究でした。Salamin et al.の総説は、ESAの乱用による健康上のリスクは、元に戻らない可能性があると述べています。上で挙げた血栓、血圧、高ヘモグロビンの兆候が、最もよく記録された懸念です。

7. EPOの効果はどのくらい続くか、検出できるか

AUC（曲線下面積）は、時間にわたる薬の総曝露量です。これらの値はEpogenの添付文書によるものです。半減期トラッキングのガイドで説明しているように、半減期は、ホルモンが血中からどれだけ速く消えるかを表します。効果の持続時間とは同じではありません。セクション1で述べたとおり、ヘモグロビンの変化は数週間かけて積み上がります。

アンチ・ドーピングでの位置づけ

WADAの2026年禁止表国際基準は、エリスロポエチン類を、エリスロポエチン受容体作動薬である区分S2.1.1に分類しており、競技会時だけでなく通年で禁止されています。この区分には、ダルベポエチン、EPO-Fc、CERA、EPO模倣ペプチドも含まれます。ロキサデュスタットやダプロデュスタットなどのHIF活性化薬はS2.1.2に入り、方法M1は輸血などの血液操作を禁じています。

直接的な検査

最初の尿検査は、フランスの国立アンチ・ドーピング検査機関が発表したもので、タンパク質の変異体を電荷によって分ける等電点電気泳動を用いて、遺伝子組換えEPOと天然のEPOを見分けました（Lasneとde Ceaurriz、2000年）。尿中の天然のEPOは1 IU/L付近にあり、10を超える電荷の変異体として現れます。このパターンは、遺伝子組換えホルモンを投与すると変化します（Lasne et al.、2002年）。

IV投与での半減期が短いため、直接検出できる期間は狭くなります。これは、Dehnes et al.が微量投与の研究で指摘したとおりです。ゲルを用いた新しい方法（SAR-PAGEとSDS-PAGE）により、Martin et al.は、少量を繰り返し投与した24〜72時間後の血液と尿からEPOを見つけました。尿のSDS-PAGEでは、48時間後の検体の100%、72時間後の91%で陽性となりました。

間接的な検査

2009年12月以降、WADAは、アスリート・バイオロジカル・パスポートのガイドラインを適用しています。これは、各アスリートの赤血球と網状赤血球の値の長期的なプロファイルをつくり、通常の生理では説明できない変化を探すものです。JelkmannとLundbyは、これにより、薬そのものが体から消えた後でも案件を進められると説明しています。Birkelandの試験では、赤血球産生の指標である可溶性トランスフェリン受容体が上昇したままだったのは、投与後の約一週間だけでしたが、VO2maxの上昇はそれより長く続きました。

8. 意味のある測定や記録とは

このサイト上のほとんどの化合物とは異なり、EPOの意図された効果は、標準的な血液検査にそのまま現れます。Epogenの添付文書は、処方された使用に対して、次の確認項目を定めています。

相互作用と実用上の注意点

添付文書が挙げる実用上の相互作用は、この薬と併せて行われる治療に関するものです。ほとんどのCKD患者は治療中に鉄剤が必要で、血液透析の患者は、回路の凝固を防ぐためにヘパリンの増量が必要になることがあります。透析患者では、添付文書によると、300 Units/kgを週三回より多く投与してもヘモグロビンの反応はそれ以上増えません。これは、増量に限界がある理由の一つです。

ここで検討した添付文書や研究では、エポエチン アルファをセマグルチドやチルゼパチドと併用した場合は調べられていません。両方を処方されている人は、影響がないものと決めつけず、処方医に併用を確認してもらってください。

数値の読み方

結果を記録するときは、ヘモグロビンとヘマトクリットを、用量を変更した日付、血圧の測定値、鉄の検査結果とあわせて記録してください。ヘモグロビンは赤血球量だけでなく血漿量によっても動くため、単一の値は、推移や採血時の状況とあわせて見たほうが解釈しやすくなります。二週間以内に1 g/dLを超える上昇があった場合は、CKDの添付文書が減量を求める基準になるため、検査の間隔は結果と同じくらい重要です。

個人の記録は、何がいつ変わったのかを医師に示すのに役立ちます。ただし、添付文書に定められたモニタリングの代わりにはならず、あるヘモグロビン値が安全であることを示すこともできません。転帰試験で示されたのは、高いほうが良いわけではないということでした。

9. EPOに関するよくある質問

• EPOは医療では何に使われますか？

  Epogenの添付文書が対象としているのは、慢性腎臓病に伴う貧血、HIV治療薬ジドブジンによる貧血、骨髄抑制性のがん化学療法による貧血、そして一部の待機的な非心臓・非血管手術前後の輸血の削減です。添付文書には、生活の質、倦怠感、ウェルビーイングを改善することは示されていないと記載されています。

• EPOは合法ですか？

  米国では、エポエチン アルファは処方箋が必要な生物学的製剤です。連邦の規制物質規則のスケジュールIIIには記載されていません。スポーツでは、WADAが競技中も競技外も常に、非特定物質として禁止しています。

• EPOの副作用は？

  プラセボ対照の透析試験では、エポエチン アルファの投与で高血圧、関節痛、透析回路やバスキュラーアクセスの血栓による閉塞が多く見られました。枠囲み警告は、死亡、心臓発作、脳卒中、血栓、腫瘍の進行を対象としています。発作（けいれん）や、赤芽球癆（pure red cell aplasia）と呼ばれる、抗体が関与してまれに起こる赤血球産生の停止も報告されています。

• EPOは持久力を高めますか？

  健康な男性を対象とした対照試験では、EPOによってヘマトクリットと、有酸素能力の検査室での指標であるVO2maxが上昇しました。アマチュアの自転車選手を対象としたプラセボ対照試験では、モン・ヴァントゥーの登坂レースのタイムに差はありませんでした。この試験は、エリートレベルのレースでの効果を否定するものではありません。

• EPOはどのくらい体内に残りますか？

  添付文書では、腎臓病の患者への静脈内投与後の半減期は4〜13時間、がん患者への皮下投与後は約40時間（範囲16〜67）とされています。微量投与の研究では、改良されたアンチ・ドーピングの方法で、投与の24〜72時間後にEPOが検出されました。EPOが引き起こす血液の変化は、アスリート・バイオロジカル・パスポートを通じて、より長く追跡できます。

• EPOはセマグルチドやチルゼパチドと併用できますか？

  ここで検討した添付文書や研究では、エポエチン アルファをセマグルチド、チルゼパチド、その他のGLP-1薬と併用した場合は調べられていません。両方を処方されている人は、処方医に併用を確認してもらう必要があります。処方医は、添付文書に定められたヘモグロビン、鉄、血圧の確認に従います。

• EPOは筋肉をつけたり、GLP-1薬による筋肉の減少を防いだりしますか？

  ここで検討した資料には、それを示すものはありません。EPOは赤血球の産生に作用します。アスリートを対象とした試験で測定されたのは、ヘマトクリット、有酸素能力、自転車での成績であり、体重減少中の筋肉量や除脂肪組織ではありません。

• ARA-290はEPOと同じですか？

  いいえ。ARA-290（シビナチド）は、赤血球産生を刺激せずに組織保護を研究するため、EPOの構造の一部をもとに設計された実験段階のペプチドです。承認された薬ではなく、エポエチン アルファの代わりにはなりません。

10. 出典