リキシセナチドとは？

1. リキシセナチドはどのように作用しますか？

あらゆるGLP-1受容体作動薬と同様に、グルコース濃度が高いときにインスリンを増やし、グルカゴンを抑え、胃排出を遅らせ、食欲を抑えます。ほかの薬と違うのは、これらの作用が続く時間がごく短いことです。この分子はエキセンディン-4に由来し、エキセナチドと同じトカゲ由来のペプチドがもとになっています。リラグルチドやセマグルチドのようにアルブミンに何日も結合することはなく、数時間のうちに排出されます。

こうして曝露が短いことで、臨床上の特徴が変わります。朝の注射のあと数時間だけ体内にある薬は、胃の動きを遅らせて朝食後の血糖上昇を抑え、夕方には作用が薄れます。長時間作用型の作動薬は受容体を持続的に刺激するため、空腹時血糖が下がり、体重減少の適応の根拠となる持続的な食欲抑制が生じます。リキシセナチドにはその適応がありませんでした。食後血糖の薬であり、空腹時側を受け持つ持効型インスリンの隣に置かれるSoliquaの中での役割は、まさにそれです。

2. リキシセナチドの用量はどのくらいですか？

10 mcgで始めるのは、忍容性のためです。投与を忘れた場合は、添付文書では、倍量にするのではなく、次の食事の前の一時間以内に投与するよう示されています。Adlyxinは二つのペンで供給され、10 mcgを送達する緑色の導入用ペンと、20 mcgを送達する赤紫色の維持用ペンで、それぞれ14回分が入っていました。Soliquaの中では、リキシセナチドの用量はインスリンの用量に連動して固定されており、グラルギン15〜60単位に対して5〜20 mcgです。

3. リキシセナチドはどのくらい血糖を下げますか？

GetGoalプログラムが、2型糖尿病におけるこの薬を確立しました。代表的な四つの試験は次のとおりです。

これは、長時間作用型の薬の基準では控えめな低下です。Ozempicの添付文書の各試験では、セマグルチド1 mgでベースラインからHbA1cがおよそ1.4〜1.9パーセントポイント低下しました。注意して読む価値があるのは、直接比較であるGetGoal-Xです。リキシセナチドは、エキセナチドの一日二回投与とHbA1cで非劣性の範囲内で同等であり、体重減少はやや小さかった（94.5 kgから91.7 kg、エキセナチドは96.7 kgから92.9 kg）一方で、症状のある低血糖（2.5%対7.9%）と悪心（24.5%対35.1%）は少なくなりました。持効型インスリンに追加したGetGoal-L試験では、リキシセナチドはプラセボと比べてインスリン用量を3.7単位/日、体重を1.3 kg減らし、インスリンによる体重増加が加わることもありませんでした。

リキシセナチドの現存する製品にとって重要な比較は、LixiLan-O試験です。インスリン グラルギンに追加すると、グラルギン単独の1.3ポイントに対してHbA1cが1.6ポイント低下し、インスリンによる体重増加は相殺されましたが、リキシセナチド成分そのものによる体重減少の利益は別にありませんでした。その数値はSoliquaのページにあります。

4. リキシセナチドは心臓発作や脳卒中を減らしますか？

いいえ。そして、それを示した試験は画期的なものでした。ELIXA試験では、直前の180日以内に急性冠症候群を起こした2型糖尿病の成人6,068人をリキシセナチド群またはプラセボ群にランダム化し、中央値25か月追跡しました。

副次的な結果も主要な結果と同じく中立でした。心不全による入院は同じ割合で起こり（ハザード比0.96、95% CI 0.75-1.23）、全死亡も変わりませんでした（ハザード比0.94、95% CI 0.78-1.13）。リキシセナチドは、プラセボと比べて、膵炎、膵腫瘍、重度の低血糖が多いという関連はありませんでした。ELIXA試験は、FDA（米国食品医薬品局）が2008年以降すべての新しい糖尿病治療薬に求めてきた心血管の安全性の問いに答えるもので、GLP-1受容体作動薬として最初にそれを果たしましたが、このクラスの以後の薬もそれぞれ独自のアウトカム試験が必要でした。利益は、のちに長時間作用型の薬で示されました。LEADER試験はVictozaのページで、SUSTAIN-6とSELECTはセマグルチドのページで扱っています。その違いが作用時間によるものか、薬そのものによるものかは、まだ解決していません。

5. リキシセナチドの副作用は何ですか？

添付文書には、リラグルチド、セマグルチド、デュラグルチド、チルゼパチドと異なり、枠囲み警告も甲状腺髄様がんの禁忌もありません。第13.1項の「発がん性」には、げっ歯類での所見が記載されています。マウスとラットでの甲状腺C細胞腺腫の統計学的に有意な増加と、ラットでのC細胞癌の数値上の増加です。当てはまる警告と注意は、このクラスに共通するものです。膵炎、インスリンまたはスルホニルウレア薬との併用時の低血糖、脱水による急性腎障害、過敏症、急性胆嚢疾患、胃排出の遅延による経口薬の吸収の遅れです。添付文書はまた、中等度から重度の腎機能障害でのより慎重なモニタリングを求め、末期腎疾患では使用を推奨していません。

6. 薬物動態、妊娠、薬物相互作用

Adlyxinの添付文書では、前述の作用時間の短さが数値で示されています。皮下投与後、血漿中濃度がピークに達するまでの時間の中央値は1〜3.5時間で、薬は主に糸球体濾過とタンパク質分解によって排出されます。これはエキセンディン-4誘導体に典型的なペプチド分解の経路であり、肝臓での代謝ではありません。

腎機能が変わると、変わるのは用量ではなくリスクと利益の兼ね合いです。

妊娠中および小児での使用に関わる添付文書の記載が二つあります。一つは、動物試験で臨床曝露量の1〜6倍で内臓と骨格の異常がみられたことから、Adlyxinは、胎児への潜在的なリスクを上回る潜在的な利益が見込まれる場合にのみ、妊娠中に使用すべきであるというものです。もう一つは、小児患者での安全性と有効性は確立されていないというものです。

リキシセナチドは胃排出を遅らせるため、添付文書には、特に影響を避けたい薬についての具体的なタイミングの規則があります。経口避妊薬は、リキシセナチドの注射の少なくとも1時間前か、少なくとも11時間後に服用します。抗菌薬のように効果を出すために一定の濃度が必要な経口薬や、アセトアミノフェンのように効果の遅れが望ましくない経口薬は、注射の少なくとも1時間前に服用します。

ペン自体にも決まりがあります。未開封のペンは36〜46°F（2〜8°C）で冷蔵し、凍結させないでください。使用中のペンは、86°F（30°C）までの室温で保管できますが、中にどれだけ残っていても、初回使用から14日後には廃棄しなければなりません。また、光から守るため元の箱に入れておき、注射のたびにキャップを戻します。

7. リキシセナチドの現状は？

単独の製品は、HbA1c、体重、心血管への利益、投与の手軽さのどれをとっても、週一回型の薬に敗れました。Soliquaの中で残っているのは、短時間作用型のGLP-1作動薬に固有の役割が一つだけあるからです。持効型インスリンと組み合わせて、インスリンが受け持たない食事をカバーすることです。

EMA（欧州医薬品庁）は、取り下げはSanofiの要請による商業上の理由であり、安全性や有効性のためではないと述べており、EU全域で利用可能な代替薬として、ほかのGLP-1受容体作動薬を挙げています。

糖尿病以外の補足。 この分子は、研究の分野で第二の道も歩みました。LIXIPARKは、2024年4月にNEJMで発表された第2相試験で、早期パーキンソン病（診断から3年未満、運動合併症なし）の156人を、毎日のリキシセナチドまたはプラセボに12か月間ランダム化し、その後2か月のウォッシュアウトを行いました。両群とも、MDS-UPDRSパートIIIの運動スコアは約15から始まりました。12か月の時点で、リキシセナチド群は0.04ポイント改善し、プラセボ群は3.04ポイント悪化しており、差は3.08ポイントでした（95% CI 0.86〜5.30、P=0.007）。

この差はウォッシュアウト後も続きました。薬を服用していない状態でのスコアは、14か月の時点で17.7対20.6でした。悪心はリキシセナチド群の46%、嘔吐は13%にみられました。著者らは、より長期で大規模な試験を求めています。これは仮説であって治療法ではなく、リキシセナチドの承認された適応は今も糖尿病だけです。

記録の面では、AdlyxinとSoliquaの項目は同じです。製品、日付、用量、注射部位、そして直前の食事です。何を記録するかはGLP-1トラッキングの仕組みで扱っています。

8. リキシセナチドに関するよくある質問

• リキシセナチドで体重は減りますか？

  体重減少の適応で承認されたことはありません。GetGoal-X試験では、リキシセナチドによる体重減少はエキセナチドよりやや小さく（94.5 kgから91.7 kg、エキセナチドは96.7 kgから92.9 kg）、持効型インスリンに追加したGetGoal-L試験ではプラセボと比べて体重が1.3 kg減少しました。これはインスリンによる体重増加を相殺するには十分でしたが、それ自体が体重減少の結果とは言えません。体重減少で承認されたGLP-1薬については、[セマグルチド](/what-is-semaglutide)または[チルゼパチド](/what-is-tirzepatide)を参照してください。

• リキシセナチドは今も入手できますか？

  米国では、単独製剤としては入手できません。SanofiはAdlyxinを2023年1月1日から販売中止にし、EUのブランドLyxumiaの販売承認は2025年12月に取り下げられました。リキシセナチドは、インスリン グラルギンとの固定比率のペン型配合剤Soliqua 100/33のGLP-1成分として、現在も販売されています。EUでは、Suliquaとして引き続き承認されています。

• リキシセナチドの用量はどのくらいですか？

  10 mcgを一日一回14日間、その後20 mcgを一日一回、その日の最初の食事の前の60分以内に注射します。投与を忘れた場合は、次の食事の前の一時間以内に投与し、倍量にはしません。

• リキシセナチドはOzempicとどう違いますか？

  作用時間です。リキシセナチドの半減期は約3時間であるため、毎日投与し、主に直前の食事に作用します。セマグルチドの半減期は約一週間であるため、週一回投与し、空腹時血糖と体重をはるかに大きく下げます。リキシセナチドには体重減少の適応がなく、ELIXA試験で心血管への利益もありませんでしたが、セマグルチドにはどちらもあります。

• リキシセナチドは心臓発作を減らしますか？

  いいえ。ELIXA試験では、2型糖尿病で最近急性冠症候群を起こした成人6,068人をランダム化し、中央値25か月追跡しました。主要な心血管エンドポイントは、リキシセナチド群の13.4%、プラセボ群の13.2%で起こり、ハザード比は1.02でした。この試験が示したのは安全性であり、利益ではなく、結果が報告された最初のGLP-1心血管アウトカム試験でもありました。

• リキシセナチドの副作用は何ですか？

  主に消化器症状です。悪心はプラセボ群の6%に対して25%、嘔吐は2%に対して10%で、頭痛、下痢、めまいはそれより低い割合でみられました。甲状腺C細胞に関する枠囲み警告はありませんが、膵炎、インスリンまたはスルホニルウレア薬との併用時の低血糖、脱水による腎障害といった、このクラスの警告は当てはまります。

• リキシセナチドに甲状腺の枠囲み警告がないのはなぜですか？

  Adlyxinの添付文書には、リラグルチド、セマグルチド、チルゼパチドと異なり、枠囲み警告も甲状腺髄様がんの禁忌もありません。これは、げっ歯類での所見がなかったからではありません。添付文書の発がん性の項（13.1）には、マウスとラットでの甲状腺C細胞腺腫の統計学的に有意な増加と、ラットでのC細胞癌の数値上の増加が記載されています。膵炎、インスリンまたはスルホニルウレア薬との併用時の低血糖、脱水による腎障害といった、このクラスのそのほかの警告は当てはまります。

9. 出典