ロナペグソマトロピンとは？

1. 成長ホルモンプロドラッグはどのように作用するのか？

プロドラッグとは、体内で変化して初めて活性を持つ分子のことです。本剤では、22 kDaのソマトロピン分子がリンカーを介して四本の10 kDaメトキシPEG鎖に結合し、63 kDaの複合体を形成しています（FDA添付文書）。かさ高いキャリアが体外への排出を遅らせるため、一回の注射で一週間をカバーできます。

このリンカーが設計上のTransCon（一時的結合）部分にあたります。開発者による2017年のレビューによると、リンカーは酵素を必要とせず、体内の通常のpHと温度のもとで自然に開裂します（自己加水分解と呼ばれる過程）。開裂するたびに、連日注射製剤のホルモンと同一のソマトロピン分子が一分子ずつ遊離し、空になったキャリアは腎臓から排出されます。

この点が、ホルモン自体を改変した他の長時間作用型GH製剤との違いです。たとえばソマパシタン（Sogroya）は、一つのアミノ酸置換と、一般的な血中タンパク質であるアルブミンに結合する側鎖を持つGHアナログです（Sogroya添付文書）。ロナペグソマトロピンの場合、GH受容体に作用する分子は天然型ソマトロピンそのものです。

いったん放出されると、ホルモンは通常のソマトロピンと同様に振る舞います。脂肪分解の促進や肝臓からのグルコース放出の増加など組織へ直接作用するほか、小児の骨成長を促すインスリン様成長因子-1（IGF-1）を上昇させることで間接的にも作用します（FDA添付文書）。

2. 効果はどのくらい持続し、週間の推移はどうなるのか？

週一回投与では、連日のピークではなく、七日間の間隔ごとに上昇と下降の波が生じます。定常状態における添付文書の報告値は以下のとおりです。小児の数値は実測された平均値であり、成人の数値はモデル推定値です（FDA添付文書）。

添付文書からは、実用上の重要な点がいくつか読み取れます。

• 半減期。 小児では、プロドラッグの平均半減期は30.7時間であり、個人差が大きくみられました（±12.7時間）。放出されたソマトロピンの見かけの半減期は約25時間でした。
• 蓄積しないこと。 週一回投与を繰り返しても、プロドラッグや遊離ソマトロピンの有意な蓄積は生じませんでした。
• IGF-1のタイミング。 IGF-1は注射からおよそ2日後にピークに達し、週間平均を最もよく反映する値は注射から約4.5日後となります。
• 成人における用量とIGF-1。 用量を1 mg/週変更するごとに、週間平均IGF-1標準偏差スコア（SDS：年齢・性別を一致させた平均値からどれだけ離れているかを示す指標）は約0.7変化します。
• 臓器障害。 腎機能障害または肝機能障害のある人を対象とした試験は行われていません。

最も初期のヒトデータは、健康な男性44名にロナペグソマトロピン、連日投与ソマトロピン、またはプラセボを単回投与したファースト・イン・ヒューマン試験から得られました。GHのピークおよびIGF-1曝露量は同等の連日GH用量と同程度であり、用量に比例して上昇しました。半減期ビジュアライザーを使えば減衰曲線の概略を描くことはできますが、この二段階の放出と消失は再現できないため、添付文書の実測値を参照するほうが適切です。

3. 小児の臨床試験では何が示されたのか？

ピボタル試験であるheiGHt試験には、GH治療歴のない思春期前のGHD小児161名が登録されました。参加者は2:1の割合で週一回ロナペグソマトロピン群または連日ソマトロピン群にランダム化され、いずれも週間総用量0.24 mg/kgを52週間投与されました。試験は15か国73施設による非盲検試験でした。

週一回製剤は非劣性を示し、さらに成長速度において統計学的に優越していました。骨年齢の進行速度は同程度であり、有害事象や抗体産生も両群間で同様でした。著者の数名は製造販売元の社員でした。

前後の試験結果も含めると、全体像は以下のようになります。

延長試験には対照群がありませんでした。これらの試験は成長の改善が数年にわたって維持されたことを示していますが、その期間において週一回製剤が連日GHを上回ることを示すものではありません。

4. 成人の臨床試験では脂肪と除脂肪体重について何が示されたのか？

成人の適応はforesiGHt試験に基づいています。この試験ではGHDの成人259名を週一回ロナペグソマトロピン群、週一回プラセボ群（いずれも二重盲検）、または非盲検の連日ソマトロピン群に均等にランダム化し、38週間追跡しました。主要評価項目は、低線量X線による体組成スキャンであるDXAで測定した体幹脂肪率の変化量でした。

連日ソマトロピン群では、体幹脂肪率が3.1ポイント低下し、最終的な平均IGF-1 SDSは0.49でした。FDA添付文書には、週一回投与群と連日投与群の間で正式な統計学的比較は行われなかったと記されており、体組成に対してどちらが優れているかをこの試験から判断することはできません。

52週間の非盲検延長試験では、参加者220名（88.7%）が週一回投与薬を継続しました。体組成の変化は最長90週間維持され、5.1%に注射部位反応がみられました。それに先立つ成人37名を対象とした小規模な第2相試験では、4週間にわたるGHおよびIGF-1曝露量が連日GHと同様であり、抗GH抗体は認められないことが示されていました。

GLP-1による筋肉減少に関係はあるのか？

セマグルチドやチルゼパチドを使用している読者からは、GLP-1による体重減少中の除脂肪体重についての質問がよく寄せられます。上記の1.7 kgという除脂肪体重の増加は、体内で成長ホルモンが不足している成人において測定されたものです。GH値が正常な人に本剤がどのような作用を示すかを表すものではなく、ロナペグソマトロピンとGLP-1薬の併用を検証した研究もありません。

5. Skytrofaの承認対象と用法・用量は？

米国の添付文書が対象としているのは、内因性GH分泌不全による成長障害があり年齢1歳以上かつ体重11.5 kg以上の小児、および補充療法を必要とするGHDの成人です（FDA添付文書）。遺伝学的に確認されたプラダー・ウィリー症候群による成長障害は適応外です。添付文書では、投与開始前に視神経乳頭浮腫を除外するための眼科検査を行うよう求めています。

欧州では、EMA（欧州医薬品庁）が2022年1月に最初はLonapegsomatropin Ascendis Pharmaの名称で、その後Skytrofaとして本剤を承認しました。記載されている適応は、3〜18歳の小児および青年におけるGHD関連の成長障害です。

添付文書に記載されている開始用量は以下のとおりです。これらは参考情報であり、実際の用量は処方医が設定・調整します。

経口エストロゲンはGHに対するIGF-1反応を弱めるため、該当する成人では開始用量が高く設定されています。連日GH製剤から切り替える場合、添付文書では最後の連日注射から少なくとも8時間空けて初回の週一回投与を行うこと、別の週一回GH製剤からの切替では少なくとも7日間空けることを指定しています。製剤にはソマトロピン換算で0.7〜13.3 mgまでの14種類のカートリッジ規格があります。

6. 副作用とリスクは？

枠囲み警告（boxed warning）はありません。警告事項はすべてのソマトロピン製剤に共通するものに加え、同じ部位に繰り返し注射することによる脂肪萎縮症（皮下脂肪の減少）です（FDA添付文書）。

検査値の変動もみられました。小児では連日GH群と比べて血中リン高値（44.2% 対 30.2%）やアルカリホスファターゼ高値（19.2% 対 9.4%）への移行が多く、成人ではアルカリホスファターゼ高値がプラセボ群の6%に対し14%でみられました。

週一回投与後の血糖値

GHはインスリン感受性を低下させ、耐糖能異常や2型糖尿病を顕在化させることがあるため、添付文書はすべての患者で血糖モニタリングを求めています。小児の症例報告二例は、注射直後の数日間に注意が必要であることを示しています。肥満症と前糖尿病のある12歳の小児では、初回注射の翌日に血糖値が500 mg/dLとなり、短期間のインスリン投与を必要としました（Alkhatib et al.）。また、肥満症と下垂体機能低下症があり、それまで血糖異常のなかった13歳の小児では、初回投与の二日後に糖尿病ケトアシドーシスを発症し、GHの中止後に回復しました（Mustafa et al.）。個別の症例報告からは発生頻度を知ることはできません。

添付文書に記載されているその他の警告と禁忌

• 急性重症疾患。 薬理量のソマトロピンは、開心術や腹部手術後、多発外傷、または急性呼吸不全の患者において死亡率を上昇させました。急性重症疾患は禁忌です。
• 腫瘍。 活動性の悪性腫瘍は禁忌です。頭部放射線治療を受けた小児がん経験者では、二次腫瘍（主に髄膜腫）のリスクが高まります。
• 頭蓋内圧の上昇。 頭痛、視覚変化、嘔吐を伴う頭蓋内圧亢進は通常8週間以内に現れ、治療を中止すると改善します。
• 体液と関節。 むくみ、関節痛・筋肉痛、手根管症候群は通常一過性であり、用量に依存します。
• ホルモン軸。 GHはコルチゾールを低下させて中枢性副腎皮質機能低下症を顕在化させたり、中枢性甲状腺機能低下症を引き起こしたり悪化させたりすることがあります。
• 小児。 大腿骨頭すべり症（股関節の成長板の損傷）、側弯症の進行、膵炎がみられることがあります。また、プラダー・ウィリー症候群の小児では、重度の肥満症や呼吸障害がある場合にソマトロピン投与中の突然死が報告されています。
• その他の禁忌。 骨端線が閉鎖した小児、活動性の増殖糖尿病網膜症または重度の非増殖糖尿病網膜症、および本剤またはその成分に対する過敏症。

抗体とPEGキャリア

第3相試験では、小児304名中6.3%、成人247名中5.7%に結合抗体が検出されましたが、中和活性を持つものはなく、副作用や効果減弱との関連もみられませんでした（FDA添付文書）。開発者のレビューでは、動物実験においてPEG化タンパク質の反復投与により、スカベンジャー細胞や腎尿細管細胞に空胞（液体で満たされた小さな空間）が生じることがあったものの、臓器機能障害は伴わなかったと記されています。これは動物データであり、ロナペグソマトロピンのがん原性試験は実施されていません。

本剤に関するヒトの妊娠データはありません。添付文書には、数十年にわたるソマトロピンのデータでは薬剤に関連する先天異常や流産の増加は確認されておらず、母乳への移行に関するデータもないと記載されています。

7. ロナペグソマトロピンとの相互作用は？

添付文書の相互作用の項には以下が挙げられています（FDA添付文書）。

糖尿病治療に使われるGLP-1薬は血糖降下薬のグループに入りますが、ロナペグソマトロピンとセマグルチド、チルゼパチド、その他のインクレチン薬との併用を調べた研究はありません。両方を併用する場合は、処方医間で連携して血糖モニタリングを行う必要があります。

8. 法的位置づけとスポーツでの扱いは？

米国では、Skytrofaは処方箋が必要なバイオ医薬品であり、添付文書にはソマトロピンは規制物質ではないと記載されています。しかし、ヒト成長ホルモンをソマトロピンおよびその類似体を含むものとして定義する別の連邦法により、医師が処方したFDA承認済みの用途以外で故意に流通させることは犯罪とされています。罰則は最長5年の拘禁刑、未成年者が関与する場合は最長10年の拘禁刑に達します（21 U.S.C. 333）。

WADAの2026年禁止表国際基準（Prohibited List）は、成長ホルモンとその類似体および断片を常時禁止しており、非特定物質に分類しています。また、他の週一回製剤であるソマパシタンやソマトロゴンとともに、ロナペグソマトロピンを名称付きで明記しています。

GHD以外でのヒトへの投与経験は、健康な男性における単回投与のファースト・イン・ヒューマン試験のみです。GH値が正常な人における体組成、運動能力、老化に関する臨床試験の根拠はありません。

9. 週一回スケジュールで測定・記録できる項目は？

本剤は週単位のサイクルで作用するため、前回の注射からどのタイミングで測定するかによって検査値の読み方が変わります。添付文書のモニタリング項目には主なチェックポイントが示されています（FDA添付文書）。

注射日と注射部位を含めて記録しておくと、これらの検査結果を解釈しやすくなります。各投与の日時を記録しておけば、IGF-1の採血が投与後4〜5日の期間内に行われたかどうか、高血糖の数値が投与後の最初の数日間に出たものかどうか、そして脂肪萎縮症に関わる特定の注射部位の使いすぎがないかどうかを医師が確認できます。

GLP-1薬も併用している場合は、両方の投与スケジュール、血糖値、むくみ、体重を一つの治療記録にまとめておくことで、処方チームがそれぞれの薬剤の影響を切り分けやすくなります。記録はタイミングや傾向を示すことはできますが、どちらの薬剤が変化を引き起こしたかを証明するものではありません。

10. ロナペグソマトロピンに関するよくある質問

• ロナペグソマトロピンはHGHと同じですか？

  同じホルモンを届けます。注射される分子はポリエチレングリコール（PEG）キャリアに結合したソマトロピンであり、皮下で放出されるホルモンは連日投与製品のGHと同一の未修飾の22 kDaソマトロピンです。

• ロナペグソマトロピンは体内にどのくらい残りますか？

  添付文書（FDAラベル）では、小児におけるプロドラッグの平均半減期は約30.7時間、放出されたソマトロピンの見かけの半減期は約25時間と報告されています。週一回投与において、次回投与までにいずれも意味のある蓄積は認められませんでした。

• Skytrofaの副作用は何ですか？

  小児試験では、ウイルス感染、発熱、咳、悪心・嘔吐、鼻血などの出血、関節痛が連日GH投与よりも多くみられました。成人では、浮腫（むくみ）と中枢性甲状腺機能低下症がプラセボよりも多くみられました。クラス共通の警告には、高血糖、頭蓋内圧亢進、体液貯留が含まれます。

• ロナペグソマトロピンは合法ですか？

  米国では処方箋が必要なバイオ医薬品であり、添付文書にはソマトロピンは規制物質ではないと記載されています。ただし別の連邦法により、医師が処方したFDA承認済みの用途以外でヒト成長ホルモンやその類似体を故意に流通させることは犯罪となります。

• ロナペグソマトロピンはセマグルチドと併用できますか？

  この併用を検証した研究はありません。添付文書には、GHはインスリン感受性を低下させるためインスリンや他の血糖降下薬の用量調整が必要になる場合があると記載されており、併用するかどうかは処方医が判断すべき事項です。

• Skytrofaは健康な成人の筋肉を増やしますか？

  どちらとも言える根拠はありません。foresiGHt試験でみられた除脂肪体重の増加は、GH分泌不全症の成人で不足しているホルモンを補充したことによるものです。ファースト・イン・ヒューマン試験での単回投与を除き、GH値が正常な人にロナペグソマトロピンを投与した臨床試験はありません。

• ロナペグソマトロピンはスポーツで禁止されていますか？

  はい。WADAの2026年禁止表国際基準（Prohibited List）は成長ホルモンとその類似体を常時禁止しており、例としてロナペグソマトロピンを明記しています。

• SkytrofaとSogroyaはどう違いますか？

  Skytrofaは切り離し可能なキャリアから未修飾のソマトロピンを放出します。Sogroya（ソマパシタン）はそれ自体が修飾されたGH分子であり、一つのアミノ酸置換と血中のアルブミンに結合する側鎖を持っています。

11. 出典