インクレチンとは？

1. インクレチンとは何ですか？

インクレチンは、食べ物、特に炭水化物に反応して腸から分泌され、膵臓からのインスリンの放出を高めるホルモンです。重要な特徴は、インクレチンがグルコース依存的にインスリンを高めることです。食後に血糖値が上がっているときに最も強く働き、血糖値がすでに低いときには、効果ははるかに小さくなります。

ヒトの二つの主要なインクレチンは、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）とGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）です。GLP-1とは何かをすでにお読みなら、インクレチン系の半分にはもう出会っています。

2. インクレチン効果

インクレチンが存在すると科学者が知るきっかけは、単純な実験にありました。グルコースを口から摂取させると、まったく同じ血糖曲線を再現するよう速度を調整して静脈にグルコースを注入した場合（1986年にNauck et al.が用いた等血糖注入）よりも、インスリン反応がはるかに大きくなります。グルコースの量ではなく血糖曲線を一致させることで、腸の寄与が切り分けられます。この差をインクレチン効果といい、静脈内の経路では迂回される腸管ホルモンを、食事が引き出すために生じます。

健康な人では、インクレチン効果が食後に分泌されるインスリンの大きな割合を占めることがあります。2型糖尿病ではインクレチン効果が弱まっており、これがインクレチン関連薬が活発な研究分野になった理由の一つです。

3. GLP-1とGIP：二つのインクレチン

GLP-1もGIPも、食後に腸の内壁にある特殊な細胞から分泌され、どちらもインスリンを高めます。違いは、そのほかの働きにあります。

GLP-1の食欲抑制と胃内容排出の作用は、GLP-1の経路が血糖コントロールだけでなく体重管理の中心になった大きな理由です。受容体の呼び方については、GLP-1とGLP-2とGLP-3の違いをご覧ください。

4. インクレチンとインクレチン関連薬

ここは多くの人がつまずく区別です。GLP-1とGIPというホルモンはインクレチンです。人が服用する薬はインクレチンそのものではなく、そのホルモンを模倣または増強するインクレチン関連薬であり、多くは同じ受容体を活性化し、天然のインクレチンが受ける速い分解に耐えるようにつくられています。

• 天然のインクレチンは、体がつくるホルモンです。
• インクレチン模倣薬や受容体作動薬は、それと同じように働くよう設計された薬です。
• 「インクレチン関連薬」は、これらの薬の総称です。

5. 薬のクラスとインクレチンの対応

インクレチンを知ると、現代の分子のアルファベットの羅列は、各薬がどの受容体を標的にするかに基づく簡単な表になります。

GLP-1/グルカゴン作動薬と三重作動薬には、グルカゴンという標的が加わっている点に注意してください。グルカゴンは関連する代謝ホルモンですが、インクレチンではありません。そのため、これらの薬は、インクレチン関連薬にグルカゴンの要素が加わったものとして説明されます。

6. インクレチンではないもの

この分野で頻繁に登場しながら、インクレチンではないホルモンが二つあります。

• グルカゴン： 血糖値を上げる膵臓のホルモンで、その受容体を介してエネルギー消費と肝臓の脂肪酸化を高めます。Survodutideやefinopegdutideなどの薬が標的としていますが、インクレチンではありません。
• アミリン： インスリンと一緒に分泌され、満腹感を促すホルモンです。カグリリンチド、eloralintide、petrelintideなどの薬が標的としています。このホルモンと、それをもとにつくられた最初の薬については、プラムリンチドとは？をご覧ください。

7. なぜ重要なのか

インクレチンを理解すると、わかりにくいブランド名やコード名の一覧が、ごく少数の作用機序に整理されます。話題になっている体重管理薬や糖尿病薬の分子は、ほぼすべてインクレチン系の上に成り立っています。一つのインクレチンを模倣するか、二つを組み合わせるか、グルカゴンやアミリンのようなインクレチン以外のホルモンを上乗せするかのいずれかです。

• インクレチン ＝ 食後にインスリンを高める腸管ホルモン（GLP-1またはGIP）。
• インクレチン効果 ＝ 経口グルコースが静脈内グルコースよりもインスリンを引き出す理由。
• インクレチン関連薬 ＝ これらのホルモンを模倣または増強する薬。
• グルカゴンとアミリン ＝ インクレチンではない関連ホルモン。

8. インクレチンに関するよくある質問

• インクレチンとは、ひとことで言うと何ですか？

  インクレチンは、食事をしたあとに腸から分泌され、膵臓にインスリンをより多く分泌するよう伝えるホルモンです。主に血糖値が上がっているときに働くため、体が食事に対応するのを助けます。ヒトの二つの主要なインクレチンは、GLP-1とGIPです。

• インクレチン効果とは何ですか？

  インクレチン効果とは、口から摂取したグルコースが、同じ血糖曲線になるよう調整した静脈内グルコース注入よりも、はるかに大きなインスリン反応を引き起こすという観察です。その差は、消化の際に腸から分泌されるインクレチンホルモンによって生じます。

• GLP-1薬はインクレチンですか？

  GLP-1受容体作動薬はインクレチンそのものではなく、同じ受容体を活性化することで、体内のインクレチンホルモンであるGLP-1を模倣するインクレチン関連薬です。インクレチンという言葉は、体がつくるホルモンを指します。

• グルカゴンはインクレチンですか？

  いいえ。グルカゴンは関連する膵臓のホルモンで、GLP-1とあわせてグルカゴン受容体を標的にする新しい薬もありますが、グルカゴンはインクレチンに分類されません。ヒトで認められているインクレチンは、GLP-1とGIPです。

• GLP-1とGIPはどう違いますか？

  どちらも食後に腸から分泌されるインクレチンです。GLP-1には、胃内容排出を遅らせ、食欲を抑える作用もあり、体重に関する効果の中心になっています。GIPはもう一つの主要なインクレチンで、両方の受容体を同時に標的にする薬もあります。

9. 出典