インスリンとは？

1. インスリンとは何で、どのように作用しますか？

ヒトのホルモンは、連結した二本のペプチド鎖からなり、分子量は約5.8 kDaです。Humulin Rの添付文書は、これを非病原性の実験室株の*大腸菌（E. coli）*で産生されると説明しています。ペプチド医薬品が低分子医薬品とどう違うかについては、ペプチドの解説をご覧ください。

添付文書は、共通する一つの作用を説明しています。インスリンは、次のようにして血糖を下げます。

• 骨格筋と脂肪組織へのブドウ糖の取り込みを増やす。
• 肝臓からのブドウ糖の放出を抑える。
• 脂肪の分解（脂肪分解）とタンパク質の分解（タンパク質分解）を遅らせ、タンパク質の合成を支える。

また、カリウムを血液から細胞内へ移動させます。そのため、すべての添付文書に、血中カリウムが低い状態である低カリウム血症への警告が載っています。

インスリンのパートナーとなるホルモンは、血糖を上げるグルカゴンです。グルカゴンは、重度の低血糖の治療薬としても添付文書に記載されています。GLP-1薬は、インスリンを直接置き換えるのではなく、別の系であるインクレチンホルモンに作用します。インスリンは、インスリン様成長因子1とも別のものです。その経路についてはIGF-1 LR3をご覧ください。

2. インスリンにはどのような種類がありますか？

アナログには、わずかなアミノ酸の変更や製剤上の工夫があり、それが吸収を変えますが、血液に達した後のインスリンの働きは変わりません。NPHは、プロタミンと亜鉛で結晶化させたヒトインスリンです。グラルギンは、ゆっくりと持続的に吸収されるようpH約4で製剤化されており、デグルデクは、ゆっくり放出される貯留部位を作り、アルブミンに結合する脂肪酸の側鎖を持っています（Tresibaの添付文書）。

添付文書は、皮下注射後のタイミングでこれらを分類していますが、注射部位、血流、温度、運動、用量によって大きく変わることも警告しています。

出典：NovoLog、Humalog、Humulin R、Humulin N、Lantus、Tresibaの各添付文書。

半減期と作用時間

皮下インスリンの半減期は、肝臓や腎臓がどれだけ速く除去するかではなく、主に注射部位の貯留からどれだけゆっくり出ていくかを反映しています。添付文書に記載されている見かけの半減期は、リスプロで約1時間、アスパルトで81分、レギュラーインスリンで約1.5時間、NPHで約4.4時間、デグルデクで約25時間です。デグルデクは99%超がアルブミンに結合しており、3〜4日で定常状態に達します。

作用時間は、これらの数値をはるかに超えて延びることがあります。Humulin Rの添付文書によると、大量投与を受けた肥満の被験者では、レギュラーインスリンの作用は約8時間ではなく約18時間続きました。半減期モデルは濃度の曲線を示せますが、個人の血糖への作用を予測することはできません。

用量の決め方

添付文書は、決まった用量を示していません。処方医には、血糖モニタリング、代謝上の必要量、治療目標に基づいてインスリンを個別化し、どのような投与計画の変更も厳密な医療監督のもとでのみ行うよう指示しています。ほとんどの製品は100単位/mL（U-100）で、一部に濃縮された製剤があります。

3. 臨床的な根拠は何を示していますか？

転帰に関する最も強い根拠は、1型糖尿病から得られています。糖尿病管理・合併症試験（DCCT）は、1,441人の患者を、平均6.5年間、強化インスリン療法または従来のインスリン療法にランダムに割り付けました。

最後の行が、インスリン療法の要点です。より厳密な管理は、目、腎臓、神経の障害を防ぎましたが、同じ患者で重度の低血糖を増やしました。GLP-1薬を含め、インスリンにほかの薬を加えるあらゆるその後の判断は、このトレードオフの中で行われます。

4. GLP-1薬とインスリンを併用するとどうなりますか？

インスリンの添付文書は、低血糖のリスクを高める薬の中にほかの糖尿病薬を挙げています（Humalogの添付文書）。GLP-1薬の添付文書は、これを直接述べています。Ozempicの添付文書は、セマグルチドをインスリンまたはスルホニル尿素薬と併用すると、重度の低血糖を含め、低血糖のリスクが高まる可能性があると警告しています。薬物相互作用の項では、GLP-1薬を開始する際にインスリンの減量を検討するよう述べています。Mounjaroの添付文書は、チルゼパチドについて同じ警告と助言を示しています。

添付文書に載っている試験の数値

どちらの添付文書も、メトホルミンの併用の有無にかかわらず、基礎インスリンにGLP-1薬を追加したプラセボ対照試験を報告しています。プラセボ群もインスリンを続けているため、その発生率はインスリン単独による背景のリスクを示しています。

注意点が二つあります。これらは監督された試験集団であり、二つの添付文書では血糖の閾値が異なるため、各行を直接比較することはできません。それでもパターンははっきりしています。インスリンにGLP-1薬を加えると低血糖が増え、最も目立ったのはセマグルチドの高用量での、より軽い記録された低血糖でした。

配合比が固定されたインスリンとGLP-1のペン

二つの製品が、両方の薬を一つのペンに入れています。Soliquaはインスリン グラルギンとリキシセナチドを組み合わせ（Soliquaの添付文書）、Xultophyはインスリン デグルデクとリラグルチドを組み合わせています（Xultophyの添付文書）。どちらの添付文書も、警告の中に低血糖を挙げており、別のGLP-1受容体作動薬との併用を避けるよう助言しています。したがって、これらのペンのどちらかにOzempicやMounjaroを上乗せすることは、どちらの添付文書にも反することになります。

食事量の減少が重要な理由

GLP-1薬は食欲を減らします。インスリンの添付文書は、食事を抜くことや遅らせること、炭水化物の摂取量の変化を低血糖の誘因として挙げており、CDCの解析では、食事摂取量の減少がインスリンに関連する救急受診の最も多い原因の一つでした（Geller et al., 2014）。添付文書は、GLP-1薬を使う人でのこの相互作用を定量化していませんが、段階的な増量（漸増）の間に用量を見直すことが重要な理由を説明しています。

5. インスリンは筋肉をつけますか？ GLP-1薬での筋肉の減少を防ぎますか？

ヒトでの最良の根拠は、インスリン点滴研究の2016年のメタ解析で、25件の研究、173人をプールしたものです（Abdulla et al.）。

著者らは、合成におけるインスリンの役割を許容的なものと表現しました。アミノ酸が利用できるときにのみ助けになる、ということです。これらは短期間の管理されたクランプ研究で、低血糖を防ぐためにインスリンとともにブドウ糖が点滴されていました。自分で注射した後には存在しない条件です。

健康な人やトレーニングを積んだ人で、注射したインスリンが筋肉の大きさ、筋力、パフォーマンスに及ぼす影響を検証したランダム化試験はありません。GLP-1による減量中に除脂肪量を守る方法としてインスリンを検証した試験もありません。その状況で実際に何が測定されているかは、GLP-1と筋肉量の減少のガイドで扱っています。インスリンが筋肉を増やすという主張は、転帰のデータではなく、タンパク質代謝回転の生理学に基づいています。

6. インスリンの副作用は何ですか？

低血糖

添付文書によると、重度の低血糖はけいれんや意識消失を引き起こし、致命的になることがあります。また、運転中などに思考や反応時間を遅らせることもあります。リスクは、インスリンの作用が最大のときにピークを迎え、食事、身体活動、ほかの薬の変化や、腎機能・肝機能の障害で高まります。警告となる症状は、エピソードを繰り返した後、長年の糖尿病、神経障害、β遮断薬によって弱まることがあります。

米国糖尿病学会の2026年Standards of Careは、低血糖を次のように段階づけています。

重度の事象は、監督のもとでも起こります。Lantusの添付文書の試験では、グラルギンを使った1型糖尿病の成人の6.5〜10.6%で16〜28週間に症状を伴う重度の低血糖がみられ、1型糖尿病の子どもでは26週間で23.0%にみられました。心血管疾患またはそのリスク因子のある成人を中央値6.2年追跡したORIGIN試験では、その割合はグラルギンで5.6%、標準治療で1.8%でした。

全国規模では、CDCの研究が、2007〜2011年に、インスリンに関連する低血糖とインスリンの誤りによる米国の救急外来受診を年間97,648件と推定しました（Geller et al.）。10件中3件近くが入院に至り、半数超で血糖値が50 mg/dL以下でした。誤ったインスリン製剤を注射したことも、主な原因の一つでした。

そのほかの添付文書の警告

• 低カリウム血症。 Humalogの添付文書によると、治療しない低カリウム血症は、呼吸麻痺、危険な不整脈、死亡を引き起こすことがあります。
• アレルギー。 アナフィラキシーを含む重度の全身性の反応が起こることがあります。
• 注射部位の変化。 同じ場所への繰り返しの注射で、脂肪組織が厚くなったり薄くなったり、アミロイドの沈着が生じたりすることがあります。そうした部位からの吸収は低下し、新しい皮膚に変えると低血糖が起こる可能性があります。
• 体重増加とむくみ。 どちらも記載されている反応です。チアゾリジン薬との併用では、体液貯留によって心不全が悪化することがあります。
• ペンの共用。 ペン、針、注射器を共用すると、血液を介する感染症が広がることがあります。

インスリンは、低血糖のエピソード中、および製品にアレルギーのある人には禁忌です。

そのほかの薬物相互作用

Humalogの添付文書は、コルチコステロイド、利尿薬、エストロゲン、甲状腺ホルモン、ソマトロピンなど、インスリンの作用を弱める薬も挙げています。したがって、成長ホルモンは血糖をインスリンとは逆の方向に動かします。アルコール、β遮断薬、クロニジン、リチウムは作用を強めたり弱めたりすることがあり、これらのいくつかは低血糖の症状も隠します。

7. インスリンを過量投与するとどうなりますか？

添付文書によると、インスリンの過剰は低血糖と低カリウム血症を引き起こし、重度の場合はグルカゴンや静脈内のブドウ糖が必要になることがあり、見かけ上回復した後に低血糖が再発しうるとされています（Humulin Rの添付文書）。発表されたデータは、転帰が幅広いことを示しています。

大量の過量投与のレビューでは、一部の患者が最長で一週間、静脈内のブドウ糖を必要としました。このように持続することが、低血糖を一度補正するだけでは危険が終わらない理由です。

8. インスリンは合法ですか？ なぜアスリートが誤用するのですか？

米国では、インスリンはスケジュールIII（Schedule III）の規制物質ではありません（21 CFR 1308.13）。アナログには処方箋が必要ですが、Humulin R U-100とHumulin NにはOTCのラベルがあります。WADAの2026年禁止表国際基準（Prohibited List）は、インスリンとインスリン模倣薬を、非特定物質として、S4.4.2のもとで常時禁止しています。

調査や症例報告が示すこと

2009年のオンライン調査で、研究者らは、糖尿病のないインスリン使用者の筋力系アスリート41人を記述しました（Ip et al., 2012）。そのうち95.1%がアナボリックステロイドも使用し、56.8%が低血糖を報告し、一人は意識を失ったと報告しました。イタリアの研究では、レクリエーションのボディビルダー92人のうち43%が定期的にホルモンを使用し、そのうち38%がインスリンを使用していました。インスリンの使用は、ALTとASTの肝酵素比の高さと関連していました（Di Girolamo et al., 2024）。

症例報告には、ほかは健康な若い男性に重度の低血糖が起きた例が記述されています。スイスのボディビルダーは、競技会の前に短時間作用型のインスリンを注射した後、けいれんを起こし、挿管が必要になりました（Konrad et al., 1998）。フランスのボディビルダーは昏睡状態で搬送され、後に隠れたインスリン注射が原因だったことが判明しました（Heidet et al., 2019）。英国の臨床医らは2003年に、当時の検査ではインスリンを検出できないことがその魅力の一部だったと指摘しました（EvansとLynch）。

アナログについては、もはやそうではありません。アンチ・ドーピング検査機関は、尿中のリスプロ、アスパルト、グルリジン、グラルギンの代謝物、デグルデクを同定する検証済みの方法を持っています（Thomas et al., 2021）。未修飾のヒトインスリンは、膵臓が作るものと一致するため、より難しいケースです。

9. 意味のある測定や記録には何がありますか？

重要な測定は血糖値です。添付文書は、すべての用量判断を血糖モニタリングに基づかせ、低血糖もそれによって定義しています。上記のADAのレベルは、測定値を記録し、医療者と話すための共通の言葉になります。

測定値とあわせて、役に立つ記録には次のものが含まれます。

• 正確なインスリン製品と用量。誤った製品の注射が、救急受診の主な原因の一つだったため。
• 食事のタイミングと量。特にGLP-1薬で食欲が減った後。
• 運動、アルコール、病気。いずれも低血糖の誘因として挙げられているもの。
• GLP-1薬の開始日とすべての増量の段階。血糖の変化を漸増と照らし合わせられるように。
• 注射部位。同じ部位を繰り返し使うと吸収が変わりうるため。

記録から、インスリンの用量をどれだけ変えるべきかを知ることはできません。その判断は処方医のものです。ただ、食事の変更、運動、新しいGLP-1の用量の後に低血糖が集中する時期がわかれば、その相談がより速く、より正確になります。これらの記録をまとめて残す方法は、GLP-1トラッカーのガイドで説明しています。

10. インスリンに関するよくある質問

• インスリンをセマグルチドやチルゼパチドと併用できますか？

  2型糖尿病では可能です。OzempicとMounjaroの添付文書には、基礎インスリンに追加した試験が含まれており、SoliquaやXultophyのような配合比が固定されたペンは、基礎インスリンとGLP-1薬を組み合わせています。OzempicとMounjaroの添付文書は、この併用で重度の低血糖を含む低血糖のリスクが高まると警告し、GLP-1薬を開始する際にはインスリンの減量を検討すべきだとしています。用量の変更は、処方する医療者に任せるべきです。

• インスリンの副作用は何ですか？

  低血糖は、すべてのインスリンの添付文書で最も多い副作用です。添付文書には、低カリウム血症、アナフィラキシーを含むアレルギー反応、繰り返し注射した部位での脂肪組織の変化、体重増加、むくみも挙げられています。インスリンをチアゾリジン薬と併用する場合は、体液貯留と心不全が特に懸念されます。

• インスリンはどのくらい体内にとどまりますか？

  製品によって異なります。添付文書に記載されている見かけの半減期は、皮下投与のリスプロ、アスパルト、レギュラーインスリンで約1〜1.5時間、定常状態のデグルデクで約25時間です。血糖を下げる作用は、半減期から想像されるよりはるかに長く続くことがあり、アスパルトで約3〜5時間、レギュラーインスリンで約8時間（肥満の被験者への大量投与では約18時間）、デグルデクで少なくとも42時間です。

• インスリンは合法的に購入できますか？

  米国では、リスプロ、アスパルト、グラルギン、デグルデクなどのインスリンアナログは処方箋が必要です。Humulin R U-100とHumulin Nは、OTC（処方箋なしで購入できる薬）のラベルで販売されています。インスリンはスケジュールIII（Schedule III）の規制物質ではありません。合法的に入手できるからといって、医療目的以外の使用が安全になるわけではありません。

• インスリンは筋肉をつけますか？

  点滴研究の2016年のメタ解析では、インスリンは筋タンパク質の分解を減らし、アミノ酸の供給が増えた場合にのみタンパク質合成を支えることがわかりました。健康な人で、注射したインスリンが筋肉の大きさ、筋力、パフォーマンスに及ぼす影響を検証したランダム化試験はありません。

• インスリンはスポーツで禁止されていますか？

  はい。WADAは、インスリンとインスリン模倣薬をS4.4.2に掲げ、競技会の内外で禁止しています。検証された質量分析法により、リスプロ、アスパルト、グラルギン、デグルデクなどの合成アナログを尿中から検出できます。

• どのくらいの血糖値から低血糖とされますか？

  米国糖尿病学会は、レベル1を血糖値が70 mg/dL未満で54 mg/dL以上、レベル2を54 mg/dL未満、レベル3を血糖値にかかわらず、精神状態や身体状態の変化があり他者の助けが必要な重度の事象と定義しています。

• インスリンを過剰に使うとどうなりますか？

  インスリンの過剰は、低血糖と低カリウム血症を引き起こします。添付文書は、見かけ上回復した後に低血糖が再発しうると警告しています。発表された大量の過量投与45例のレビューでは、入院期間の中央値は94時間で、患者の三分の一が集中治療を必要としました。過量投与が疑われる場合は緊急事態です。

11. 出典