FSH（ホリトロピンアルファ）とは？

1. ホリトロピンアルファとは何か、ほかのFSH製剤とどう違うのか

FSHは二本のタンパク質鎖からできています。Gonal-fの米国の添付文書には、アミノ酸92個のα鎖と111個のβ鎖からなり、体内のFSHと区別できない構造であること、分子量は約31 kDaであることが記載されています。

遺伝子組換え製剤が登場する前は、不妊治療用のFSHは閉経後女性の尿から精製されていました。FSHとLHの両方の活性をもつメノトロピン（hMG）などがその例です。遺伝子組換え製剤にはFSH活性しかありません。男性で添付文書がhCGとの併用を求める実際的な理由はここにあります。テストステロンのシグナルは別のもので補わなければならないからです。

二つの添付文書は同じ鎖長を記載していますが、完成したタンパク質の分子量は異なって記載されています。Follistimの添付文書には、そのペンは、シリンジで注射する従来の粉末製剤より平均で18%多く薬剤を送達するとも記載されています。そのため、製品やデバイスが異なる場合、単位を一対一で置き換えることはできません。

2. 男性でFSHはどのように働くのか

精巣は二つの下垂体シグナルで動いています。LHはライディッヒ細胞にテストステロンをつくらせます。FSHはセルトリ細胞に作用します。セルトリ細胞は「ナース細胞」とも呼ばれ、成熟していく精子を抱え込んで栄養を与えます。Follistimの添付文書によると、精子形成（精子がつくられる過程を指す医学用語）は、FSHが主に担っている過程です。

AUA/ASRMの男性不妊ガイドラインには、LHとFSHの刺激がなければライディッヒ細胞はテストステロンの分泌をやめ、精子形成が妨げられると記されています。下垂体が両方のホルモンを出さなくなった場合は、二つのシグナルをどちらも外から補う必要があります。

組織レベルの直接的な証拠は、Dwyer et al.のランダム化試験から得られています。この試験では、遺伝子組換えFSHを投与された男性の精巣生検で、セルトリ細胞と、精子のもとになる前駆細胞である精原細胞が増えていました。

FSHはテストステロンを増やす薬ではない

Muir et al.の2025年のメタ解析は、ゴナドトロピン欠損のある男性を対象とした41件の研究をまとめました。テストステロンと精巣容積は、hCG単独でもhCGとFSHの併用でも同じ程度に上昇しました。併用が明らかに優れていたのは精子の産生量だけでした。FSHが筋肉をつくることを示した試験は見つかっていません。

3. 男性での試験は何を示したのか

米国の承認取得試験

米国での男性への適応は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症で精液中に精子がない（無精子症）16〜48歳の男性78人を対象とした、対照のない非盲検試験三つに基づいています。どの男性もまずhCG単独を3〜6か月間使い、その後Gonal-fとhCGの併用を最長18か月間行いました。Gonal-fを投与されたのは63人です。成功の基準は精子濃度150万/mL以上とされていました（Gonal-fの添付文書による）。

Warne et al.の研究は、この用法の第III相試験四つ（オーストラリア、欧州、日本、米国で実施）を統合し、100人の男性を対象としました。hCGによってテストステロンが正常範囲に入った後も無精子症が続いた81人のうち、68人（84.0%）で精子が出現し、56人（69.1%）が150万/mLに到達しました。精巣が大きい、BMIが低い、性的成熟段階が進んでいる男性ほど、よい結果が得られていました。

ホリトロピンベータについては、Follistim AQの添付文書に、hCGを16週間投与した後に30人の男性を無作為に割り付け、150 IUを週三回、または225 IUを週二回、48週間投与した試験が記載されています。最後の二回の精液検体で、30人中13人（43%）が100万/mL以上となり、二つの群では15人中6人と15人中7人で、中央値は165日でした。

hCG単独よりFSHの追加は優れているか

精子についてはそうであるという点で、二つのメタ解析は一致しています。ただし、どちらも対象の大半は小規模で対照のない研究です。

Huijben et al.のチームは、含まれた研究の大半を方法論的な質が低いと判断しました。Muir et al.のチームはまた、生まれつき低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の男性は、下垂体機能がより広範に障害される下垂体機能低下症の男性より精子の産生が少なかったと報告しています。hCGのガイドでは、これと同じ結果をhCGの側から取り上げています。

精巣がきわめて小さい男性でFSHを先に投与する

Dwyer et al.の試験では、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症で精巣が4 mL未満の男性13人を、パルス状GnRH単独を24か月間行う群と、その前に遺伝子組換えFSHを4か月間投与する群に無作為に割り付けました。

FSH先行群の7人全員で精子が出現したのに対し、GnRH単独群では6人中4人でした。参加者が13人だったため、この差が本物であると証明することはできませんでした。

4. 適応外使用：特発性不妊とステロイド使用後の回復

ホルモンの問題がない精子数の低下

精子数の低下を説明できるホルモンの問題がない場合、その不妊は特発性と呼ばれます。ここでは適応外でFSHが使われることがあり、エビデンスは示唆的ではあるものの弱いものです。

Cochraneレビューは、30人の男性を対象とした単一の研究で、出生率が27% 対 0%だったことも報告していますが、質は非常に低いと評価されています。Schlegel et al.がまとめたAUA/ASRMガイドラインでは、特発性不妊に対してFSH類似薬を臨床医が「検討してもよい（may consider）」としています（中程度の推奨、エビデンスレベルB）。この使い方は米国の添付文書には含まれていません。

テストステロンやアナボリックステロイドの使用後

外から加えたテストステロンやアナボリックステロイドは、下垂体からのLHとFSHの分泌を抑え、精子形成を止めることがあります。AUA/ASRMガイドラインは、現在または将来の妊孕性を望む男性にテストステロンを処方しないよう勧めています。低ゴナドトロピン性性腺機能低下症については、hCGから始め、テストステロンが正常化した後、必要に応じてFSHを追加すると述べています。

この状況でFSHを調べた対照試験はありません。Wenker et al.の後ろ向き症例集積では、テストステロン使用中に精子がない、または著しく少なかった男性49人に、hCG 3,000 unitsを隔日で投与し、さらにクロミフェン、タモキシフェン、アナストロゾール、遺伝子組換えFSHのいずれかを医師の判断で併用しました。四十七人（95.9%）で、平均4.6か月後に精子が回復または精子数が改善しましたが、追加した薬による結果の違いはなく、比較のための無治療群もありませんでした。

Hashimi et al.の2025年のレビューは、ステロイドによる無精子症の治療選択肢としてhCGとFSHを挙げる一方、対照のある長期の研究が不足していることを強調しています。WADAがhCGと同じくテストステロンを刺激するペプチドとして分類しているkisspeptinは、別の研究用化合物で、kisspeptin-10のガイドで取り上げています。上記の研究のいずれにも含まれていません。

5. FSHは承認されているか、合法か

米国

Gonal-fのバイアルには、米国で三つの適応があります。原発性卵巣機能不全が原因でない不妊の女性での排卵誘発、生殖補助医療における複数卵胞の発育、そして原発性精巣機能不全が原因でない不妊の、原発性または二次性の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の男性での精子形成の誘導です。Redi-ject ペンの適応は女性向けの二つだけです。

ホリトロピンアルファは処方箋が必要な生物学的製剤です。21 CFR 1308.13のスケジュールIIIに掲載されているアナボリックステロイドには含まれていません。

欧州連合

Gonal-fは1995年10月20日にEUで承認されました。EMAのGonal-fのページによると、欧州では、とりわけLHとFSHの両方が高度に欠乏した女性（LHとの併用）と、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の成人男性（hCGとの併用）に適応があります。バイオシミラーのOvaleap（2013年9月承認）とBemfola（2014年3月承認）にも、同じ男性への適応があります。

スポーツ

WADA 2026年禁止表国際基準のS2.2.1項は、男性でテストステロンを刺激するペプチドを禁止しており、絨毛性ゴナドトロピン、LH、GnRHとその類似体、kisspeptinを「これらに限定されない（including, but not limited to）」として挙げています。FSHは記載されていません。実際には、男性はFSHをhCGと併用し、hCGは記載されています。

6. 添付文書では、男性でのFSHの用量はどうなっているか

以下の用量は、診断された低ゴナドトロピン性性腺機能低下症に対する添付文書の用法で、専門医が処方し管理するものです。ほかの用途のひな形ではありません。

Follistim AQの添付文書では、男性の用量は週450 IUで、225 IUを週二回、または150 IUを週三回とし、テストステロンを正常化したhCGの用量と併用します。効果が現れるのは3〜4か月より前にはまずないとされ、反応は最長12か月まで認められました。

半減期と吸収

以下の値は、皮下注射後のGonal-f添付文書によるものです。

皮下注射後の絶対的なバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）は女性で66 ± 39%と、ばらつきが大きいものでした。添付文書には、BMIが高いと吸収が遅くなること、消失は吸収速度に依存することも記載されており、ヒトでの代謝は調べられていません。ホリトロピンベータについては、Follistimの添付文書に、女性での単回投与後の半減期が33.4時間と記されています。

一〜二日という半減期は、週二回または週三回の投与スケジュールに合っています。半減期曲線は注射と注射の間に血中濃度がどう下がるかを示しますが、FSHの精子への効果は何か月もかけて積み上がるため、この曲線から効果がどのくらい続くかはほとんどわかりません。

7. 副作用とリスク

男性の場合

Gonal-fの試験の男性は全員がhCGも使用しており、hCGはテストステロンとエストラジオールを上げるため、これらの数値はFSH単独ではなく二つの薬を合わせた結果を反映しています。

一人の男性の女性化乳房は手術が必要なほど重く、有害事象のために中止した男性はいませんでした。男性30人のFollistimの試験では、頭痛、注射部位反応、注射部位の痛み、ざ瘡がそれぞれ2人（6.7%）にみられました。アナフィラキシーを含む重篤なアレルギー反応が、市販後に報告されています。

女性の場合

添付文書の主要な警告は、卵巣刺激に関するものです。血管から腹部や胸部に体液が移動する卵巣過剰刺激症候群（OHSS）は、米国の排卵誘発試験で女性の6.8%に発生しました。多胎出産は、排卵誘発後の出生の20%、生殖補助医療後の出生の35.1%を占め、ゴナドトロピンに伴って血栓、脳卒中、卵巣捻転が報告されています。

禁忌

Gonal-fの添付文書は、男女に共通する禁忌として次を挙げています。

• 遺伝子組換えFSHまたは添加物に対する過敏症
• 原発性性腺機能不全（精巣や卵巣自体がもはや反応しない状態）を示す高いFSH値
• コントロールされていない甲状腺、副腎、下垂体の疾患
• 生殖器または付属器官の性ホルモン依存性腫瘍
• 下垂体または視床下部の腫瘍

8. 相互作用：GLP-1薬を含む

Gonal-fの添付文書によると、ホリトロピンアルファは薬物相互作用を正式に調べられたことがありません。これにはセマグルチド、チルゼパチドなどのGLP-1薬も含まれ、問題があることもないことも示すデータはありません。男性でFSHと併用するよう設計されている薬はhCGです。

体重に関する所見が二つ記録されていますが、体重減少との因果関係は示されていません。添付文書にはBMIが高いと吸収が遅くなると記載されており、Warne et al.の統合解析では、BMIが低いことが精子の反応のよさを予測する因子の一つでした。治療中に体重が減ると結果が変わるかどうかは、どちらの研究でも調べられていません。

9. 実際に測定できるものは何か

FSHとhCGは作用する標的が異なるため、それぞれ別のマーカーがあります。両者を取り違えることが、結果を読み誤る最も多い原因です。

記録を振り返るときは、時間の尺度が大切です。承認取得試験で精子の閾値に達するまでの期間の中央値は9〜12か月だったため、数週間後の精液検査では治療を判断できません。注射日、製品、用量、日付つきのすべての検査結果、ざ瘡や乳房の張りなどの副作用を記録しておくと、医師にとって使いやすい経過になります。これらの記録をまとめて管理する方法は、ペプチド記録ガイドで紹介しています。

10. FSHに関するよくある質問

• FSHはテストステロンを増やしますか？

  いいえ。FSHはセルトリ細胞に作用するもので、テストステロンをつくるライディッヒ細胞には作用しません。41件の研究を対象とした2025年のメタ解析では、テストステロンと精巣容積の上昇幅はhCG単独でもhCGとFSHの併用でも同じで、併用で高かったのは精子の産生量だけでした。

• 男性でホリトロピンアルファは何に使われますか？

  米国では、Gonal-fのバイアルは、下垂体または視床下部の機能不全によってテストステロンが低く精子がみられない、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の不妊男性で、精子形成を誘導する目的で承認されています。hCGと併用して用いられ、精巣そのものが機能不全に陥っている男性は適応外です。

• FSHは合法ですか？スポーツでは禁止されていますか？

  米国では処方箋が必要な生物学的製剤であり、DEAのスケジュールIIIに掲載されているアナボリックステロイドには含まれていません。FSHはWADA 2026年禁止表国際基準には記載されていませんが、男性が併用するhCGはS2.2.1に記載されており、この項目の文言は列挙された物質に限定されていません。

• 男性がFSHを使うと、どのような副作用がありますか？

  Gonal-fの男性での試験では、全員がhCGも併用しており、最も多かった反応はざ瘡（27%）、注射部位の痛み（11%）、疲労（10%）、女性化乳房（6%）でした。アナフィラキシーを含む重篤なアレルギー反応が、市販後に報告されています。

• FSHはどのくらい体内に残りますか？

  Gonal-fの添付文書では、終末相の半減期は、健康な男性への単回注射後で41 ± 14時間、毎日の注射を一週間続けた後で32 ± 4時間と報告されています。半減期は血中濃度の低下の仕方を表すもので、精子形成への効果がどのくらい続くかを示すものではありません。

• FSHが効くまでにどのくらいかかりますか？

  時間がかかります。米国での承認取得試験では、精子濃度150万/mL以上に達するまでの期間の中央値はおよそ9〜12か月で、添付文書では併用療法を最長18か月まで認めています。ホリトロピンベータの添付文書には、少なくとも3〜4か月は改善を期待しないよう記載されています。

• FSHはセマグルチドやチルゼパチドと併用できますか？

  その組み合わせを調べた研究はなく、Gonal-fの添付文書には、薬物相互作用試験はまったく行われていないと記載されています。治療を組み合わせる場合は、使用しているすべての薬を各処方医に伝えてください。添付文書には、BMIが高いとホリトロピンアルファの吸収が遅くなることも記されています。

• FSHはステロイドやTRTの後の回復に役立ちますか？

  対照試験はありません。主に引用される公表症例集積では、hCGにいくつかの追加薬（一部の男性ではFSHを含む）のうち一つを併用し、大半の男性で精子が回復しましたが、追加薬による回復の違いはなく、無治療の比較群もありませんでした。

11. 出典