Che cos’è l’FSH (follitropina alfa)?

1. Che cos’è la follitropina alfa e in che cosa si differenzia dagli altri prodotti a base di FSH?

L’FSH è costruito con due catene proteiche. Le informazioni di prescrizione di Gonal-f descrivono una catena alfa di 92 amminoacidi e una catena beta di 111, una struttura che definiscono indistinguibile dall’FSH dell’organismo, e un peso molecolare di circa 31 kDa.

Prima dei prodotti ricombinanti, l’FSH per la fertilità veniva purificato dall’urina di donne in postmenopausa, come nelle menotropine (hMG), che forniscono sia attività FSH sia attività LH. Un prodotto ricombinante ha solo attività FSH. È questa la ragione pratica per cui le schede tecniche lo associano all’hCG negli uomini: qualcos’altro deve fornire il segnale per il testosterone.

Le due schede tecniche descrivono le stesse lunghezze delle catene ma riportano pesi molecolari diversi per le proteine finite. La scheda tecnica di Follistim riporta inoltre che la sua penna eroga, in media, il 18% di farmaco in più rispetto alla precedente polvere iniettata con siringa, quindi le unità di prodotti e dispositivi diversi non possono essere scambiate uno a uno.

2. Come agisce l’FSH negli uomini?

Il testicolo funziona con due segnali ipofisari. L’LH induce le cellule di Leydig a produrre testosterone. L’FSH agisce sulle cellule di Sertoli, spesso descritte come cellule nutrici, che sostengono e nutrono gli spermatozoi mentre maturano. Secondo la scheda tecnica di Follistim, la spermatogenesi, il termine medico per la produzione di spermatozoi, è il processo di cui l’FSH è principalmente responsabile.

La linea guida AUA/ASRM sull’infertilità maschile rileva che, senza stimolazione da parte di LH e FSH, le cellule di Leydig smettono di secernere testosterone e la produzione di spermatozoi viene compromessa. Quando l’ipofisi smette di rilasciare entrambi gli ormoni, entrambi i segnali devono essere sostituiti dall’esterno.

Le prove dirette sul tessuto provengono dallo studio randomizzato di Dwyer e colleghi, in cui le biopsie testicolari di uomini trattati con FSH ricombinante hanno mostrato più cellule di Sertoli e più spermatogoni, le cellule precursori che diventano spermatozoi.

L’FSH non è un potenziatore del testosterone

La metanalisi del 2025 di Muir e colleghi ha aggregato 41 studi su uomini con deficit di gonadotropine. Testosterone e volume testicolare sono aumentati nella stessa misura sia che gli uomini ricevessero la sola hCG sia che ricevessero hCG più FSH. L’unico esito che favoriva chiaramente la combinazione era la produzione di spermatozoi. Non abbiamo trovato alcuno studio che dimostri che l’FSH costruisca massa muscolare.

3. Che cosa hanno mostrato gli studi sugli uomini?

Gli studi di registrazione statunitensi

L’indicazione maschile negli Stati Uniti si basa su tre studi in aperto non controllati su 78 uomini di età compresa tra 16 e 48 anni con ipogonadismo ipogonadotropo e senza spermatozoi nel liquido seminale (azoospermia). Ogni uomo ha assunto prima la sola hCG per 3–6 mesi, poi fino a 18 mesi di Gonal-f più hCG; 63 uomini hanno ricevuto Gonal-f. Il successo era definito come una concentrazione di spermatozoi di almeno 1,5 milioni/mL, secondo la scheda tecnica di Gonal-f.

Warne e colleghi hanno combinato quattro studi di fase III di questo schema, condotti in Australia, Europa, Giappone e Stati Uniti, su 100 uomini. Degli 81 uomini rimasti azoospermici anche dopo che l’hCG aveva portato il testosterone nell’intervallo normale, 68 (84,0%) hanno iniziato a produrre spermatozoi e 56 (69,1%) hanno raggiunto 1,5 milioni/mL. Gli uomini ottenevano risultati migliori se partivano con testicoli più grandi, un IMC più basso o uno stadio di maturazione sessuale più avanzato.

Per la follitropina beta, la scheda tecnica di Follistim AQ descrive 30 uomini randomizzati, dopo 16 settimane di hCG, a 150 UI tre volte a settimana o 225 UI due volte a settimana per 48 settimane. Negli ultimi due campioni di liquido seminale, 13 uomini su 30 (43%) avevano almeno 1 milione/mL, 6 su 15 e 7 su 15 nei due gruppi, con un tempo mediano di 165 giorni.

Aggiungere l’FSH è meglio della sola hCG?

Due metanalisi concordano che lo sia per gli spermatozoi, anche se entrambe aggregano per lo più studi piccoli e non controllati:

Il gruppo di Huijben ha giudicato di scarsa qualità metodologica la maggior parte degli studi inclusi. Il gruppo di Muir ha inoltre riportato che gli uomini nati con ipogonadismo ipogonadotropo producevano meno spermatozoi degli uomini con ipopituitarismo, un’insufficienza più ampia dell’ipofisi. La guida sull’hCG esamina questi stessi esiti dal lato dell’hCG.

Somministrare prima l’FSH negli uomini con testicoli molto piccoli

Nello studio di Dwyer e colleghi, 13 uomini con ipogonadismo ipogonadotropo congenito e testicoli di volume inferiore a 4 mL sono stati randomizzati a GnRH pulsatile da solo per 24 mesi o a 4 mesi di FSH ricombinante preliminare.

Tutti i 7 uomini del gruppo con FSH iniziale hanno sviluppato spermatozoi, contro 4 su 6 con il solo GnRH. Con 13 partecipanti, lo studio non poteva dimostrare che la differenza fosse reale.

4. Usi off-label: infertilità idiopatica e recupero dopo gli steroidi

Basse concentrazioni di spermatozoi senza un problema ormonale

Quando nessun problema ormonale spiega le basse concentrazioni di spermatozoi, l’infertilità è detta idiopatica. L’FSH viene talvolta usato in questo caso fuori indicazione, e le evidenze sono suggestive ma deboli:

La revisione Cochrane ha riportato anche un tasso di nati vivi del 27% contro lo 0% in un singolo studio su 30 uomini, valutato di qualità molto bassa. La linea guida AUA/ASRM, riassunta da Schlegel e colleghi, afferma che i clinici «possono prendere in considerazione» un analogo dell’FSH nell’infertilità idiopatica (raccomandazione moderata; livello di evidenza grado B). Quell’uso non è nella scheda tecnica statunitense.

Dopo l’uso di testosterone o steroidi anabolizzanti

Testosterone esogeno e steroidi anabolizzanti sopprimono la produzione ipofisaria di LH e FSH, il che può arrestare la produzione di spermatozoi. La linea guida AUA/ASRM sconsiglia di prescrivere testosterone agli uomini che desiderano fertilità attuale o futura e, per l’ipogonadismo ipogonadotropo, descrive di iniziare con l’hCG e aggiungere l’FSH quando il testosterone si è normalizzato, se indicato.

Nessuno studio controllato ha testato l’FSH in questo contesto. Nella serie retrospettiva di Wenker e colleghi, 49 uomini senza spermatozoi o con concentrazioni gravemente basse durante l’assunzione di testosterone hanno ricevuto hCG 3.000 unità a giorni alterni più clomifene, tamoxifene, anastrozolo o FSH ricombinante, scelto dal medico. Quarantasette (95,9%) hanno recuperato gli spermatozoi o migliorato le concentrazioni dopo una media di 4,6 mesi, ma gli esiti non differivano in base al farmaco aggiuntivo e nessuno è rimasto senza trattamento per il confronto.

La revisione del 2025 di Hashimi e colleghi elenca hCG e FSH tra le opzioni di trattamento per l’azoospermia indotta da steroidi, sottolineando la carenza di studi controllati a lungo termine. La kisspeptina, che la WADA raggruppa con l’hCG come peptide stimolante il testosterone, è un composto di ricerca distinto trattato nella guida al kisspeptin-10; nessuno degli studi sopra lo includeva.

5. L’FSH è approvato ed è legale?

Stati Uniti

I flaconi di Gonal-f hanno tre indicazioni statunitensi: induzione dell’ovulazione nelle donne la cui infertilità non è dovuta a insufficienza ovarica primaria, sviluppo di follicoli multipli durante la procreazione assistita e induzione della produzione di spermatozoi negli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo primario o secondario la cui infertilità non è dovuta a insufficienza testicolare primaria. La penna Redi-ject ha solo le due indicazioni femminili.

La follitropina alfa è un farmaco biologico soggetto a prescrizione medica. Non rientra tra gli steroidi anabolizzanti elencati nella Tabella III (Schedule III) ai sensi del 21 CFR 1308.13.

Unione europea

Gonal-f ha ricevuto l’autorizzazione UE il 20 ottobre 1995. In Europa è indicato, tra gli altri usi, per le donne con grave carenza sia di LH sia di FSH (in associazione con LH) e per gli uomini adulti con ipogonadismo ipogonadotropo (in associazione con hCG), secondo la pagina dell’EMA su Gonal-f. I biosimilari Ovaleap, autorizzato a settembre 2013, e Bemfola, autorizzato a marzo 2014, hanno la stessa indicazione maschile.

Sport

La sezione S2.2.1 della Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA vieta i peptidi che stimolano il testosterone negli uomini, «inclusi, a titolo non esaustivo,» gonadotropina corionica, LH, GnRH e suoi analoghi e kisspeptina. L’FSH non è nominato. In pratica, gli uomini ricevono l’FSH insieme all’hCG, che è nominata.

6. Come si dosa l’FSH negli uomini, secondo le schede tecniche?

Le dosi riportate di seguito sono gli schemi indicati in scheda tecnica per l’ipogonadismo ipogonadotropo diagnosticato, prescritti e monitorati da uno specialista. Non sono un modello per altri usi.

La scheda tecnica di Follistim AQ prevede 450 UI a settimana per gli uomini, come 225 UI due volte a settimana o 150 UI tre volte a settimana, con la dose di hCG che ha normalizzato il testosterone. Avverte che è improbabile che il beneficio si veda prima di 3–4 mesi, e che sono state osservate risposte fino a 12 mesi.

Emivita e assorbimento

Questi valori provengono dalla scheda tecnica di Gonal-f dopo iniezione sottocutanea:

La biodisponibilità assoluta dopo iniezione sottocutanea era 66 ± 39% nelle donne, un’ampia variabilità. La scheda tecnica riporta anche un assorbimento più lento con un IMC più alto e afferma che l’eliminazione dipende dalla velocità di assorbimento; il metabolismo nell’uomo non è stato studiato. Per la follitropina beta, la scheda tecnica di Follistim indica un’emivita a dose singola di 33,4 ore nelle donne.

Un’emivita da uno a due giorni è coerente con gli schemi di due o tre volte a settimana. Una curva di emivita mostra come scendono i livelli nel sangue tra un’iniezione e l’altra, ma l’effetto dell’FSH sugli spermatozoi si costruisce nell’arco di mesi, quindi la curva dice poco su quanto duri un beneficio.

7. Quali sono gli effetti collaterali e i rischi?

Negli uomini

Ogni uomo negli studi su Gonal-f assumeva anche hCG, che aumenta testosterone ed estradiolo, quindi le cifre riflettono la coppia di farmaci, non l’FSH isolato:

La ginecomastia di un uomo era abbastanza grave da richiedere un intervento chirurgico, e nessuno ha abbandonato a causa di effetti avversi. Nello studio su 30 uomini con Follistim, mal di testa, reazioni al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione e acne hanno colpito ciascuno 2 uomini (6,7%). Dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni allergiche gravi, compresa l’anafilassi.

Nelle donne

Le principali avvertenze della scheda tecnica riguardano la stimolazione ovarica. La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), in cui i liquidi passano dai vasi sanguigni all’addome e al torace, si è verificata nel 6,8% delle donne nello studio statunitense di induzione dell’ovulazione. Le nascite multiple hanno costituito il 20% dei nati vivi dopo induzione dell’ovulazione e il 35,1% dopo procreazione assistita, e con le gonadotropine sono stati segnalati coaguli di sangue, ictus e torsione ovarica.

Controindicazioni

La scheda tecnica di Gonal-f elenca queste controindicazioni per entrambi i sessi:

• ipersensibilità all’FSH ricombinante o a qualsiasi eccipiente;
• livelli elevati di FSH che indicano insufficienza gonadica primaria, in cui i testicoli o le ovaie stessi non rispondono più;
• malattia tiroidea, surrenalica o ipofisaria non controllata;
• tumori dell’apparato riproduttivo o degli organi accessori dipendenti dagli ormoni sessuali;
• tumori dell’ipofisi o dell’ipotalamo.

8. Interazioni, compresi i farmaci GLP-1

Secondo la scheda tecnica di Gonal-f, la follitropina alfa non è mai stata studiata formalmente per le interazioni tra farmaci. Ciò comprende semaglutide, tirzepatide e altri farmaci GLP-1: non ci sono dati che mostrino né un problema né la sua assenza. Negli uomini, il farmaco con cui l’FSH è pensato per essere usato è l’hCG.

Sono documentati due riscontri legati al peso, senza un nesso causale con la perdita di peso. La scheda tecnica riporta un assorbimento più lento con un IMC più alto e, nell’analisi combinata di Warne, un IMC più basso era uno dei fattori che predicevano una migliore risposta degli spermatozoi. Nessuno dei due studi ha testato se perdere peso durante il trattamento modifichi l’esito.

9. Che cosa si può misurare davvero?

Poiché FSH e hCG agiscono su bersagli diversi, ciascuno ha il proprio marcatore. Confonderli è il modo più comune di interpretare male un risultato.

I tempi contano quando si rivede un registro. I tempi mediani per raggiungere la soglia di spermatozoi sono stati di 9–12 mesi negli studi di registrazione, quindi uno spermiogramma dopo poche settimane non può giudicare il trattamento. Registrare date delle iniezioni, prodotto, dose, ogni risultato di laboratorio con la sua data ed eventuali effetti collaterali, come acne o dolorabilità del seno, fornisce al medico una cronologia utilizzabile. La guida al tracciamento dei peptidi spiega come tenere insieme questi dati.

10. Domande frequenti sull'FSH

• L'FSH aumenta il testosterone?

  No. L'FSH agisce sulle cellule di Sertoli, non sulle cellule di Leydig che producono il testosterone. Una metanalisi del 2025 su 41 studi ha rilevato che testosterone e volume testicolare sono aumentati della stessa quantità con la sola hCG e con hCG più FSH; solo la produzione di spermatozoi era maggiore con la combinazione.

• A cosa serve la follitropina alfa negli uomini?

  Negli Stati Uniti, i flaconi di Gonal-f sono indicati per indurre la produzione di spermatozoi negli uomini infertili con ipogonadismo ipogonadotropo, cioè testosterone basso e assenza di spermatozoi causati da un'insufficienza dell'ipofisi o dell'ipotalamo. Si usa con l'hCG e non è indicata per gli uomini i cui testicoli hanno essi stessi smesso di funzionare.

• L'FSH è legale ed è vietato nello sport?

  Negli Stati Uniti è un farmaco biologico soggetto a prescrizione medica e non è nell'elenco degli steroidi anabolizzanti della Tabella III (Schedule III) della DEA (l'agenzia antidroga statunitense). L'FSH non è nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA, ma l'hCG, che gli uomini ricevono insieme a esso, è nominata nella sezione S2.2.1, e la formulazione di quella sezione non è limitata alle sostanze elencate.

• Quali sono gli effetti collaterali dell'FSH negli uomini?

  Negli studi su Gonal-f negli uomini, tutti in terapia anche con hCG, le reazioni più comuni sono state acne (27%), dolore al sito di iniezione (11%), affaticamento (10%) e ginecomastia (6%). Dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni allergiche gravi, compresa l'anafilassi.

• Quanto tempo resta l'FSH nell'organismo?

  La scheda tecnica di Gonal-f riporta un'emivita terminale di 41 ± 14 ore dopo una singola iniezione in uomini sani e di 32 ± 4 ore dopo una settimana di iniezioni quotidiane. L'emivita descrive come scendono i livelli nel sangue; non dice per quanto tempo durano gli effetti sulla produzione di spermatozoi.

• Quanto tempo impiega l'FSH a funzionare?

  Lentamente. Negli studi di registrazione statunitensi, il tempo mediano per raggiungere una concentrazione di spermatozoi di almeno 1,5 milioni/mL è stato di circa 9–12 mesi, e la scheda tecnica consente fino a 18 mesi di trattamento combinato. La scheda tecnica della follitropina beta indica di non aspettarsi miglioramenti per almeno 3–4 mesi.

• L'FSH si può usare con semaglutide o tirzepatide?

  Nessuno studio ha testato questa combinazione, e la scheda tecnica di Gonal-f afferma che non sono stati condotti affatto studi di interazione tra farmaci. Chi combina più trattamenti dovrebbe informare ogni medico prescrittore di tutti i medicinali. La scheda tecnica rileva che l'assorbimento della follitropina alfa è più lento con un IMC più alto.

• L'FSH aiuta il recupero dopo steroidi o TRT?

  Non esistono studi controllati. La principale serie pubblicata ha somministrato hCG più uno tra diversi farmaci aggiuntivi, compreso l'FSH in alcuni uomini, e la maggior parte ha recuperato gli spermatozoi, ma il recupero non differiva in base al farmaco aggiuntivo e non c'era un gruppo di confronto non trattato.

11. Fonti