Che cos’è petrelintide?

1. Come agisce petrelintide?

L’amilina è un ormone secreto dal pancreas insieme all’insulina dopo i pasti. Rallenta lo svuotamento gastrico, sopprime il glucagone e induce sazietà attraverso i propri recettori nel tronco encefalico, una via distinta dai recettori GLP-1 e GIP su cui agiscono la semaglutide e la tirzepatide. L’amilina nativa dura pochi minuti; la pramlintide, l’analogo approvato, dura alcune ore e richiede un’iniezione a ogni pasto. Petrelintide è progettato per un dosaggio una volta alla settimana.

L’argomento farmacologico a favore dell’amilina è la tollerabilità. Gli agonisti dell’amilina inducono sazietà con meno nausea e vomito rispetto a quelli che limitano l’aumento graduale della dose dei GLP-1; il compromesso atteso è quindi una perdita di peso inferiore in monoterapia, ma un profilo migliore come partner per un farmaco incretinico. Questa è l’architettura di CagriSema di Novo Nordisk, ed è il piano di Roche per petrelintide.

2. Quanto peso si perde con petrelintide?

ZUPREME-1, NCT06662539, ha randomizzato 493 adulti con obesità o sovrappeso e senza diabete a ricevere placebo o uno dei cinque livelli di dose di petrelintide, incrementati ogni quarta settimana, lungo un periodo di screening di 2–3 settimane, 42 settimane di trattamento e un follow-up di sicurezza di nove settimane (i partecipanti sono stati monitorati per gli anticorpi anti-farmaco fino alla settimana 51). L’endpoint primario, la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 28, è stato raggiunto in tutti e cinque i bracci di dosaggio rispetto al placebo. I risultati completi, pubblicati su The Lancet Diabetes & Endocrinology nel settembre 2026 (Garvey et al.), riportano i dati alla settimana 28 secondo l’estimand di efficacia per i 485 partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose: 7,9% con 1,0 mg e con 2,5 mg, 9,8% con 5,0 mg, 9,3% con 7,0 mg e 9,4% con 9,0 mg, rispetto all’1,7% con placebo; le tre dosi più alte hanno quindi ottenuto risultati pressoché equivalenti. Il peso ha continuato a scendere fino alla settimana 42. Gli endpoint secondari hanno valutato la quota di partecipanti con una perdita di almeno il 5% e di almeno il 10% del peso corporeo alle settimane 28 e 42, la variazione assoluta di peso, la circonferenza vita e i marcatori metabolici tra cui HbA1c, glicemia a digiuno, hsCRP e lipidi alla settimana 42; questi valori non sono riportati nell’abstract pubblicato.

Il comunicato di Roche e la scheda su ClinicalTrials.gov indicano i cinque bracci solo come Dose 1 fino a Dose 5; l’articolo su Lancet li rende noti come dosi di mantenimento settimanali da 1,0; 2,5; 5,0; 7,0 e 9,0 mg. Per confronto, in studi distinti e più lunghi la semaglutide a 2,4 mg ha prodotto il 14,9% a 68 settimane e la tirzepatide a 15 mg il 20,9% a 72 settimane; l’agonista dell’amilina di Lilly, eloralintide, ha prodotto il 20,1% a 48 settimane alla dose massima. Il valore di petrelintide è il più basso dei tre. ZUPREME-2, NCT06926842, ha valutato tre dosi (anche in questo caso non rese note in mg) rispetto al corrispondente placebo in sei bracci, su 221 adulti con diabete di tipo 2 e obesità o sovrappeso (220 nel comunicato di Zealand), tutti in terapia con metformina con o senza un inibitore SGLT2; la somministrazione è iniziata nell’aprile 2025, utilizzando lo stesso endpoint primario di variazione percentuale del peso alla settimana 28, aggiungendo gli episodi ipoglicemici al monitoraggio di sicurezza vista la popolazione diabetica, e si è conclusa nell’agosto 2026. Zealand ha annunciato i risultati preliminari (topline) il 7 ottobre 2026 (comunicato aziendale n. 54/2026): tutte e tre le dosi hanno raggiunto l’endpoint primario, con una perdita di peso dal 7,4% al 9,2% alla settimana 28 secondo l’estimand di efficacia rispetto al 2,0% con placebo, e riduzioni di HbA1c corrette per il placebo comprese tra 0,61 e 0,88 punti percentuali. Le dosi non sono ancora state rese note e i risultati completi non sono stati sottoposti a revisione paritaria (peer review).

Prima di ZUPREME-1, due studi di fase 1 hanno posto le basi per lo schema di aumento graduale della dose (titolazione): uno studio a dose singola crescente da 0,04 mg a 2,4 mg per via sottocutanea (più un braccio per via endovenosa da 0,35 mg) e uno studio a dosi multiple crescenti da 0,6 mg a 9,0 mg una volta alla settimana, pubblicati su Diabetes, Obesity and Metabolism nel 2026. Nel braccio di 16 settimane di quello studio di fase 1b, la perdita di peso ha raggiunto fino all’8,6% e la nausea si è verificata nel 16,7%–33,3% dei partecipanti trattati con petrelintide rispetto al 16,7% con placebo; solo un partecipante ha avuto vomito e ha interrotto il trattamento per questo motivo. Zealand ha progettato lo schema di titolazione di ZUPREME-1 specificamente per ridurre la nausea rispetto a quei tassi di fase 1b, e il comunicato di Roche afferma che l’obiettivo è stato raggiunto: in ZUPREME-1 la nausea è stata meno frequente rispetto allo studio di fase 1b, e una volta raggiunta la dose di mantenimento non sono stati quasi più segnalati episodi di nausea.

3. Quali sono gli effetti collaterali di petrelintide?

Gastrointestinali, per lo più lievi e, a parte la nausea, con frequenze vicine a quelle del placebo. Il comunicato di Roche riferisce che gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale, nella stragrande maggioranza dei casi di entità lieve; nel braccio alla dose più efficace i casi di vomito sono stati pari a zero e, considerando tutti i bracci di petrelintide nel complesso, l’incidenza è risultata inferiore rispetto al placebo; i tassi di diarrea e stipsi sono stati in linea con il placebo e sono rimasti a una sola cifra percentuale; inoltre non sono stati osservati segnali di sicurezza inattesi. Il dato sulle interruzioni per eventi avversi, 4,8% contro 4,9% con placebo, è la cifra su cui Roche punta maggiormente ed è il motivo per cui il farmaco viene sviluppato per una terapia di combinazione anziché essere posizionato in concorrenza diretta con la tirzepatide. Questa tollerabilità rappresenta un passo avanti rispetto allo studio di fase 1b che ha preceduto ZUPREME-1, in cui la nausea aveva interessato dal 16,7% al 33,3% dei partecipanti trattati (vedi sopra); Zealand ha riprogettato lo schema di aumento graduale della dose per ZUPREME-1 specificamente per risolvere questo aspetto.

L’articolo pubblicato su ZUPREME-1 riporta i tassi di eventi su tutti i 404 partecipanti trattati con petrelintide rispetto agli 81 con placebo (Garvey et al., 2026): nausea 20% contro 6%, vomito 3% contro 6%, diarrea 7% contro 7% e stipsi 7% contro 4%. Gli autori descrivono la nausea come prevalentemente lieve e concentrata nella fase di aumento graduale della dose, e non è stato segnalato alcun decesso. Nello studio ZUPREME-2, Zealand ha riferito che l’1,9% dei partecipanti trattati con petrelintide ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali gastrointestinali rispetto all’1,7% con placebo, senza segnali di sicurezza inattesi.

4. In che cosa consistono l’accordo con Roche e il piano di combinazione?

Il 12 marzo 2025 Roche ha acquisito in licenza petrelintide da Zealand Pharma per 1,65 miliardi di dollari in anticipo, fino a 1,2 miliardi di dollari in milestone di sviluppo legate principalmente all’avvio della fase 3 e fino a 2,4 miliardi di dollari in milestone di vendita, per un totale massimo di 5,3 miliardi di dollari. Profitti e perdite sono condivisi al 50/50 negli Stati Uniti e in Europa; nel resto del mondo Roche detiene i diritti esclusivi e riconosce royalty a Zealand.

Il motivo per cui Roche ha investito una cifra simile è enicepatide, in precedenza noto come CT-388 e ora identificato dal codice composto Roche RO7795068, il suo doppio agonista GLP-1/GIP. Il piano dichiarato prevede una combinazione a dose fissa di petrelintide ed enicepatide, secondo la stessa architettura di CagriSema: un farmaco incretinico per garantire la parte principale della perdita di peso e un farmaco a base di amilina per incrementarla senza aggiungere nausea. Questa combinazione è registrata come NCT07589686, uno studio di fase 2 sponsorizzato da Roche, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e di individuazione della dose, in cui petrelintide viene co-somministrato con RO7795068 in 486 adulti con obesità o sovrappeso, suddivisi in sei bracci che confrontano la combinazione con ciascuna monoterapia e con il placebo; lo studio, denominato ZYNERGY, ha un endpoint primario a 40 settimane e al momento dell’aggiornamento del registro del 9 settembre 2026 non aveva ancora aperto il reclutamento, con inizio stimato per il 30 settembre 2026.

Il programma di fase 3

Il 7 ottobre 2026 Zealand ha comunicato di aver avviato insieme a Roche un programma di fase 3a composto da tre studi controllati con placebo su petrelintide in monoterapia una volta alla settimana, che dovrebbe arruolare circa 7.000 partecipanti in totale, e che i primi partecipanti hanno iniziato il trattamento (Zealand, 2026). Roche figura nel registro come sponsor di tutti e tre gli studi, e ciascuno utilizza come endpoint primario la variazione percentuale del peso corporeo alla settimana 64.

ZUPREME-5 arruola persone con patologie cardiache, ma il suo endpoint primario è la variazione del peso, non gli infarti o gli ictus.

Nella dichiarazione congiunta dell’aprile 2026, le aziende hanno descritto ZUPREME-1 come uno studio che ha mostrato «una perdita di peso a doppia cifra con una tollerabilità simile al placebo» e hanno definito petrelintide «un’alternativa altamente tollerabile che favorisce l’aderenza a lungo termine». Si tratta delle valutazioni degli sponsor, non di una conclusione indipendente, e lo stesso comunicato di Roche attribuisce l’inquadramento sulla tollerabilità al Chief Medical Officer Levi Garraway, secondo cui petrelintide «ha ottenuto una perdita di peso significativa con un approccio di dosaggio ben tollerato».

5. Come si confronta petrelintide con gli altri farmaci a base di amilina?

Le pagine dedicate a eloralintide e cagrilintide approfondiscono gli altri due composti. L’associazione di petrelintide con enicepatide è registrata come studio di fase 2, NCT07589686; anche la combinazione di eloralintide con tirzepatide è in fase 2, mentre la combinazione di cagrilintide sotto forma di CagriSema è stata presentata alla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) nel dicembre 2025 dopo gli studi di fase 3 REDEFINE (Novo Nordisk).

Per tenere un registro, un farmaco sperimentale si inserisce come qualsiasi altro: prodotto, data, milligrammi e sito di iniezione. La guida Come funziona il monitoraggio dei GLP-1 spiega che cosa annotare.

6. Domande frequenti su petrelintide

• Quanto peso si perde con petrelintide?

  Nello studio ZUPREME-1 si è osservata una perdita di peso media fino al 10,7% a 42 settimane con la dose più efficace, rispetto all'1,7% con placebo, in 493 adulti con obesità o sovrappeso e senza diabete. È un valore inferiore al 15%–21% registrato con semaglutide e tirzepatide alle rispettive dosi massime, in studi distinti e di durata maggiore. Nello studio ZUPREME-2, condotto su persone con diabete di tipo 2, Zealand ha riportato una riduzione dal 7,4% al 9,2% a 28 settimane contro il 2,0% con placebo.

• Quali sono gli effetti collaterali di petrelintide?

  Principalmente effetti gastrointestinali lievi. Nello studio ZUPREME-1, il 4,8% del braccio alla dose più efficace ha interrotto il trattamento per eventi avversi rispetto al 4,9% con placebo; in quel braccio non si sono verificati casi di vomito, mentre diarrea e stipsi sono rimaste a una sola cifra percentuale. L'interruzione complessiva per qualsiasi motivo è stata dell'8,4% con petrelintide contro il 13,6% con placebo. La nausea è stata l'effetto collaterale più comune nello studio pubblicato: il 20% dei partecipanti trattati con petrelintide rispetto al 6% con placebo, prevalentemente lieve e durante l'aumento graduale della dose.

• In che cosa differisce petrelintide da un farmaco GLP-1?

  È un ormone diverso. L'amilina viene rilasciata insieme all'insulina e trasmette il segnale di sazietà attraverso i propri recettori. I farmaci GLP-1 agiscono invece sui recettori delle incretine. I farmaci a base di amilina tendono a produrre una perdita di peso inferiore se usati da soli, motivo per cui tutte le aziende che ne sviluppano uno prevedono di associarlo a un farmaco incretinico.

• In che cosa consiste l'accordo con Roche?

  Nel marzo 2025 Roche ha acquisito in licenza petrelintide da Zealand Pharma per 1,65 miliardi di dollari in anticipo, con fino a 1,2 miliardi di dollari in milestone di sviluppo e 2,4 miliardi di dollari in milestone legate alle vendite, per un totale fino a 5,3 miliardi di dollari. Le aziende condividono profitti e perdite al 50/50 negli Stati Uniti e in Europa. Il partner previsto per la combinazione è l'agonista GLP-1/GIP di Roche, enicepatide (CT-388).

• Petrelintide è approvato?

  No. La fase 2 è stata completata nelle persone senza diabete (ZUPREME-1, pubblicato nel settembre 2026) e con diabete di tipo 2 (ZUPREME-2, risultati preliminari annunciati il 7 ottobre 2026). Il programma di fase 3a, composto da ZUPREME-3, -4 e -5, è stato avviato e i primi partecipanti hanno iniziato il trattamento; le date stimate di completamento primario partono dalla fine del 2028. Non è stata presentata alcuna domanda di autorizzazione.

• Che cosa hanno mostrato i precedenti studi di fase 1?

  Due studi di fase 1 controllati con placebo hanno preceduto ZUPREME-1: uno studio a dose singola crescente (da 0,04 mg a 2,4 mg per via sottocutanea, più un braccio per via endovenosa da 0,35 mg) e uno studio a dosi multiple crescenti (da 0,6 mg a 9,0 mg una volta alla settimana), pubblicati su Diabetes, Obesity and Metabolism nel 2026. Nell'arco di 16 settimane la perdita di peso ha raggiunto fino all'8,6% e la nausea si è manifestata nel 16,7%–33,3% dei partecipanti trattati con petrelintide rispetto al 16,7% con placebo. Zealand ha riprogettato lo schema di aumento graduale della dose per ZUPREME-1 proprio per ridurre tale incidenza di nausea.

• Petrelintide viene sperimentato in associazione con enicepatide?

  Sì. Lo studio NCT07589686, denominato ZYNERGY, è uno studio di fase 2 sponsorizzato da Roche che associa petrelintide a enicepatide (codice Roche RO7795068, in precedenza CT-388) in 486 adulti con obesità o sovrappeso, confrontando l'associazione con ciascuna monoterapia e con il placebo per 40 settimane. Al momento dell'aggiornamento del registro del 9 settembre 2026 il reclutamento non era ancora iniziato, con avvio stimato per il 30 settembre 2026; il 7 ottobre 2026 Zealand ha dichiarato che l'inizio era previsto nella seconda metà del 2026.

7. Fonti