Qu’est-ce que le pétrélintide ?

1. Comment agit le pétrélintide ?

L’amyline est une hormone que le pancréas sécrète avec l’insuline après un repas. Elle ralentit la vidange gastrique, freine le glucagon et produit la satiété par ses propres récepteurs dans le tronc cérébral, une voie distincte des récepteurs du GLP-1 et du GIP sur lesquels agissent le sémaglutide et le tirzépatide. L’amyline native dure quelques minutes ; le pramlintide, l’analogue autorisé, dure quelques heures et nécessite une injection à chaque repas. Le pétrélintide est conçu pour une administration une fois par semaine.

L’argument pharmacologique en faveur de l’amyline est la tolérance. Les agonistes de l’amyline produisent la satiété avec moins des nausées et vomissements qui limitent l’augmentation des doses de GLP-1 ; la contrepartie attendue est une perte de poids moindre en monothérapie, mais un meilleur partenaire pour un médicament incrétine. C’est le principe de CagriSema de Novo Nordisk, et c’est le projet de Roche pour le pétrélintide.

2. Combien de poids perd-on sous pétrélintide ?

ZUPREME-1, NCT06662539, a randomisé 493 adultes en situation d’obésité ou de surpoids et sans diabète pour recevoir un placebo ou l’un des cinq niveaux de dose de pétrélintide, augmentés toutes les quatre semaines, avec une période de sélection de 2 à 3 semaines, 42 semaines de traitement et un suivi de sécurité de neuf semaines (les anticorps anti-médicament ont été suivis jusqu’à la semaine 51). Le critère principal, la variation en pourcentage du poids corporel entre l’inclusion et la semaine 28, a été atteint dans les cinq bras de dose par rapport au placebo. Les résultats complets, publiés dans The Lancet Diabetes & Endocrinology en septembre 2026 (Garvey et al.), donnent les chiffres de la semaine 28 selon l’estimand d’efficacité pour les 485 participants ayant reçu au moins une dose : 7,9 % sous 1,0 mg et sous 2,5 mg, 9,8 % sous 5,0 mg, 9,3 % sous 7,0 mg et 9,4 % sous 9,0 mg, contre 1,7 % sous placebo ; les trois doses les plus élevées ont donc donné des résultats à peu près identiques. Le poids a continué de baisser jusqu’à la semaine 42. Les critères secondaires portaient sur la proportion de participants perdant au moins 5 % et au moins 10 % de leur poids corporel aux semaines 28 et 42, la variation absolue du poids, le tour de taille et des marqueurs métaboliques dont l’HbA1c, la glycémie à jeun, la CRP ultrasensible (hsCRP) et les lipides à la semaine 42 ; ces chiffres ne figurent pas dans le résumé publié.

Le communiqué de Roche et la fiche ClinicalTrials.gov ne désignent les cinq bras que par Dose 1 à Dose 5 ; l’article du Lancet les présente comme des doses d’entretien hebdomadaires de 1,0 ; 2,5 ; 5,0 ; 7,0 et 9,0 mg. À titre de comparaison, dans des essais distincts et plus longs, le sémaglutide 2,4 mg a entraîné 14,9 % à 68 semaines et le tirzépatide 15 mg 20,9 % à 72 semaines ; l’agoniste de l’amyline de Lilly, l’éloralintide, a entraîné 20,1 % à 48 semaines à sa dose maximale. Le chiffre du pétrélintide est le plus bas des trois. ZUPREME-2, NCT06926842, a testé trois doses (là encore non communiquées en mg) contre un placebo correspondant dans six bras, chez 221 adultes atteints de diabète de type 2 et en situation d’obésité ou de surpoids (220 selon l’annonce de Zealand), tous sous metformine avec ou sans inhibiteur du SGLT2 ; l’administration a commencé en avril 2025, avec le même critère principal de variation du poids en pourcentage à la semaine 28, un suivi de sécurité complété par les épisodes d’hypoglycémie compte tenu de la population diabétique, et l’essai s’est terminé en août 2026. Zealand a annoncé les résultats principaux le 7 octobre 2026 (annonce n° 54/2026) : les trois doses ont atteint le critère principal, avec 7,4 % à 9,2 % de perte de poids à la semaine 28 selon l’estimand d’efficacité contre 2,0 % sous placebo, et des baisses de l’HbA1c corrigées du placebo de 0,61 à 0,88 point de pourcentage. Les doses ne sont toujours pas communiquées, et les résultats complets n’ont pas été revus par des pairs.

Avant ZUPREME-1, deux essais de phase 1 ont posé les bases du schéma d’augmentation des doses : une étude à doses uniques croissantes de 0,04 mg à 2,4 mg par voie sous-cutanée (plus un bras intraveineux à 0,35 mg), et une étude à doses multiples croissantes de 0,6 mg à 9,0 mg une fois par semaine, publiées dans Diabetes, Obesity and Metabolism en 2026. Dans le bras de 16 semaines de cet essai de phase 1b, la perte de poids a atteint jusqu’à 8,6 %, et des nausées sont survenues chez 16,7 % à 33,3 % des personnes sous pétrélintide contre 16,7 % sous placebo ; un seul participant a vomi et a arrêté pour cette raison. Zealand a conçu le schéma d’augmentation de ZUPREME-1 spécifiquement pour réduire les nausées par rapport aux taux de la phase 1b, et le communiqué de Roche indique que cela a fonctionné : les nausées étaient moins fréquentes dans ZUPREME-1 que dans l’essai de phase 1b, et presque aucune nausée n’a été signalée une fois la dose d’entretien atteinte.

3. Quels sont les effets secondaires du pétrélintide ?

Digestifs, le plus souvent légers et, nausées mises à part, à des taux proches du placebo. Le communiqué de Roche indique que les événements indésirables les plus fréquents étaient digestifs, en grande majorité légers ; qu’il n’y a eu aucun vomissement dans le bras le plus efficace et que, tous bras pétrélintide confondus, les vomissements étaient moins fréquents que sous placebo ; que les taux de diarrhée et de constipation étaient comparables au placebo et restaient sous la barre des 10 % ; et qu’aucun signal de sécurité inattendu n’a été observé. Le taux d’arrêt pour événements indésirables, 4,8 % contre 4,9 % sous placebo, est le chiffre que Roche met en avant, et c’est la raison pour laquelle le médicament est intégré à une association plutôt que positionné face au tirzépatide. Cette tolérance marque un progrès par rapport à l’essai de phase 1b qui a précédé ZUPREME-1, où les nausées touchaient 16,7 % à 33,3 % des personnes traitées (voir plus haut) ; Zealand a revu le schéma d’augmentation des doses de ZUPREME-1 précisément pour corriger cela.

L’article publié sur ZUPREME-1 donne les taux d’événements pour l’ensemble des 404 personnes sous pétrélintide contre 81 sous placebo (Garvey et al., 2026) : nausées 20 % contre 6 %, vomissements 3 % contre 6 %, diarrhée 7 % contre 7 %, et constipation 7 % contre 4 %. Les auteurs décrivent les nausées comme principalement légères et concentrées pendant l’augmentation des doses, et aucun décès n’a été signalé. Dans ZUPREME-2, Zealand a rapporté que 1,9 % des personnes sous pétrélintide avaient arrêté en raison d’effets secondaires digestifs contre 1,7 % sous placebo, sans signal de sécurité inattendu.

4. En quoi consistent l’accord avec Roche et le projet d’association ?

Le 12 mars 2025, Roche a acquis la licence du pétrélintide auprès de Zealand Pharma pour 1,65 milliard de dollars d’avance, jusqu’à 1,2 milliard de dollars de paiements d’étape liés au développement, principalement au lancement des phases 3, et jusqu’à 2,4 milliards de dollars de paiements d’étape liés aux ventes, soit un total pouvant atteindre 5,3 milliards de dollars. Les bénéfices et les pertes sont partagés à 50/50 aux États-Unis et en Europe ; ailleurs, Roche détient des droits exclusifs et verse des redevances à Zealand.

Si Roche a payé autant, c’est en raison de l’énicépatide, anciennement CT-388 et désormais désigné par le code Roche RO7795068, son propre double agoniste GLP-1/GIP. Le projet annoncé est une association à dose fixe de pétrélintide et d’énicépatide, sur le même principe que CagriSema : un médicament incrétine pour l’essentiel de la perte de poids, un médicament à base d’amyline pour l’accroître sans ajouter de nausées. Cette association est enregistrée sous NCT07589686, un essai de phase 2 promu par Roche, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo et de recherche de dose, portant sur le pétrélintide coadministré avec RO7795068 chez 486 adultes en situation d’obésité ou de surpoids, dans six bras comparant l’association à chaque monothérapie et au placebo ; l’essai, baptisé ZYNERGY, a un critère principal à 40 semaines et ne recrutait pas encore lors de la mise à jour du registre du 9 septembre 2026, avec un démarrage estimé au 30 septembre 2026.

Le programme de phase 3

Le 7 octobre 2026, Zealand a annoncé que Roche et elle avaient lancé un programme de phase 3a de trois essais contrôlés contre placebo du pétrélintide seul une fois par semaine, devant recruter environ 7 000 participants au total, et que les premiers participants avaient commencé le traitement (Zealand, 2026). Roche est le promoteur enregistré des trois essais, et chacun a pour critère principal la variation en pourcentage du poids corporel à la semaine 64.

ZUPREME-5 recrute des personnes atteintes de maladie cardiaque, mais son critère principal est la variation du poids, et non les infarctus ou les accidents vasculaires cérébraux.

Dans leur déclaration commune d’avril 2026, les entreprises ont décrit ZUPREME-1 comme montrant « une perte de poids à deux chiffres avec une tolérance comparable au placebo » et qualifié le pétrélintide d’« alternative très bien tolérée qui favorise l’observance à long terme ». Ce sont les formulations des promoteurs, et non une conclusion indépendante, et le communiqué de Roche attribue lui-même cette présentation de la tolérance à son directeur médical, Levi Garraway, selon qui le pétrélintide « a permis une perte de poids significative avec une approche posologique bien tolérée ».

5. Comment le pétrélintide se compare-t-il aux autres médicaments à base d’amyline ?

Les pages éloralintide et cagrilintide présentent les deux autres. L’association du pétrélintide avec l’énicépatide est enregistrée comme essai de phase 2, NCT07589686 ; l’association de l’éloralintide avec le tirzépatide est elle aussi en phase 2, et l’association du cagrilintide sous forme de CagriSema a été soumise à la FDA (agence américaine du médicament) en décembre 2025 après ses essais de phase 3 REDEFINE (Novo Nordisk).

Dans un journal de suivi, un médicament expérimental se note comme n’importe quel autre : produit, date, milligrammes et site d’injection. Comment fonctionne le suivi des GLP-1 explique quoi noter.

6. Questions fréquentes sur le pétrélintide

• Combien de poids perd-on sous pétrélintide ?

  Dans ZUPREME-1, jusqu'à 10,7 % de perte de poids moyenne à 42 semaines à la dose la plus efficace, contre 1,7 % sous placebo, chez 493 adultes en situation d'obésité ou de surpoids et sans diabète. C'est moins que les 15 % à 21 % observés avec le sémaglutide et le tirzépatide à leurs doses maximales, dans des essais distincts et plus longs. Dans ZUPREME-2, chez des personnes atteintes de diabète de type 2, Zealand a rapporté 7,4 % à 9,2 % à 28 semaines contre 2,0 % sous placebo.

• Quels sont les effets secondaires du pétrélintide ?

  Principalement des effets digestifs légers. Dans ZUPREME-1, 4,8 % des participants du bras à la dose la plus efficace ont arrêté pour événements indésirables contre 4,9 % sous placebo ; ce bras n'a eu aucun cas de vomissements, et les diarrhées et la constipation sont restées sous la barre des 10 %. Les arrêts toutes causes confondues étaient de 8,4 % sous pétrélintide contre 13,6 % sous placebo. Les nausées étaient l'effet secondaire le plus fréquent dans l'essai publié : 20 % des personnes sous pétrélintide contre 6 % sous placebo, principalement légères et pendant l'augmentation de dose.

• En quoi le pétrélintide diffère-t-il d'un médicament GLP-1 ?

  Ce n'est pas la même hormone. L'amyline est libérée avec l'insuline et signale la satiété par ses propres récepteurs. Les médicaments GLP-1 agissent sur les récepteurs des incrétines. Les médicaments à base d'amyline entraînent généralement moins de perte de poids seuls, ce qui explique pourquoi chaque entreprise qui en développe un prévoit de l'associer à un médicament incrétine.

• En quoi consiste l'accord avec Roche ?

  En mars 2025, Roche a acquis la licence du pétrélintide auprès de Zealand Pharma pour 1,65 milliard de dollars d'avance, avec jusqu'à 1,2 milliard de dollars de paiements d'étape liés au développement et 2,4 milliards de dollars liés aux ventes, soit un total pouvant atteindre 5,3 milliards de dollars. Les entreprises partagent les bénéfices et les pertes à 50/50 aux États-Unis et en Europe. L'agoniste GLP-1/GIP de Roche, l'énicépatide (CT-388), est le partenaire d'association prévu.

• Le pétrélintide est-il autorisé ?

  Non. La phase 2 est terminée chez des personnes sans diabète (ZUPREME-1, publié en septembre 2026) et avec un diabète de type 2 (ZUPREME-2, résultats principaux annoncés le 7 octobre 2026). Le programme de phase 3a, ZUPREME-3, -4 et -5, a démarré et les premiers participants ont commencé le traitement ; ses dates d'achèvement primaire sont estimées à partir de fin 2028. Aucune demande d'autorisation n'a été déposée.

• Qu'ont montré les essais de phase 1 antérieurs ?

  Deux essais de phase 1 contrôlés contre placebo ont précédé ZUPREME-1 : une étude à doses uniques croissantes (0,04 mg à 2,4 mg par voie sous-cutanée, plus un bras intraveineux à 0,35 mg) et une étude à doses multiples croissantes (0,6 mg à 9,0 mg une fois par semaine), publiées dans Diabetes, Obesity and Metabolism en 2026. Sur 16 semaines, la perte de poids a atteint jusqu'à 8,6 %, et des nausées sont survenues chez 16,7 % à 33,3 % des personnes sous pétrélintide contre 16,7 % sous placebo. Zealand a revu le schéma d'augmentation des doses pour ZUPREME-1 afin de réduire ce taux de nausées.

• Le pétrélintide est-il testé avec l'énicépatide ?

  Oui. NCT07589686, baptisé ZYNERGY, est un essai de phase 2 promu par Roche qui associe le pétrélintide à l'énicépatide (code Roche RO7795068, anciennement CT-388) chez 486 adultes en situation d'obésité ou de surpoids, en comparant l'association à chaque monothérapie et au placebo sur 40 semaines. Il ne recrutait pas encore lors de la mise à jour du registre du 9 septembre 2026, avec un démarrage estimé au 30 septembre 2026 ; le 7 octobre 2026, Zealand a indiqué que son lancement était prévu au second semestre 2026.

7. Sources