Sémaglutide vs tirzépatide

Perte de poids, en comparaison directe

SURMOUNT-5 a randomisé 751 adultes obèses sans diabète pour recevoir la dose maximale tolérée de l’une ou l’autre molécule pendant 72 semaines. L’essai était en ouvert, sans bras placebo.

La réserve sur la dose de 7,2 mg est importante. Les propres essais contrôlés contre placebo de chaque molécule montrent où se situent désormais les doses maximales.

Sur le papier, le sémaglutide 7,2 mg comble l’essentiel de l’écart, 18,7 % contre 20,9 %. Mais il s’agit d’essais différents avec des populations différentes, et STEP UP a observé une dysesthésie chez 22,9 % du groupe 7,2 mg contre 6 % sous 2,4 mg. Tant qu’aucun essai n’oppose le tirzépatide au sémaglutide 7,2 mg, la réponse directe reste celle de SURMOUNT-5.

Glycémie, en comparaison directe

SURPASS-2 a randomisé 1 879 adultes atteints de diabète de type 2 sous metformine entre tirzépatide 5, 10 ou 15 mg et sémaglutide 1 mg pendant 40 semaines. Le poids a diminué de 7,6 ; 9,3 et 11,2 kg sous tirzépatide contre 5,7 kg sous sémaglutide. L’HbA1c a suivi.

Chaque dose de tirzépatide s’est révélée non inférieure, puis supérieure. La différence estimée à 15 mg était de 0,45 point. Le sémaglutide 1 mg était alors la dose maximale ; Ozempic monte aujourd’hui à 2 mg, qui a abaissé l’HbA1c de 2,2 points contre 1,9 pour 1 mg dans SUSTAIN FORTE : l’écart au sommet de chaque échelle est donc plus faible que ne le laisse penser SURPASS-2 seul.

Pourquoi deux récepteurs font mieux qu’un

Le sémaglutide imite le GLP-1 (peptide-1 apparenté au glucagon), une hormone intestinale qui ralentit la vidange gastrique, stimule l’insuline quand la glycémie est élevée et réduit l’appétit. Le tirzépatide imite le GLP-1 et le GIP, l’autre incrétine. Seul, le GIP agit peu sur le poids. Associé à l’agonisme GLP-1, il semble renforcer la réduction de l’appétit et atténuer les nausées pour un niveau d’effet donné, ce qui expliquerait pourquoi le tirzépatide atteint un effet plus important à des doses tolérables. Le mécanisme reste à élucider ; la page GLP-1 vs GLP-2 vs GLP-3 explique ce que signifient simple, double et triple agoniste, et qu’est-ce que le GIP présente la seconde hormone.

Morbi-mortalité : là où le sémaglutide mène

Le poids et l’HbA1c sont des critères de substitution. Les infarctus, les accidents vasculaires cérébraux, l’insuffisance rénale et l’histologie hépatique sont des critères cliniques, et le sémaglutide dispose de quatre essais de morbi-mortalité cardiaque, rénale et hépatique contrôlés contre placebo. Le tirzépatide dispose d’un essai cardiovasculaire contrôlé contre placebo, SUMMIT, dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, ainsi que des essais sur l’apnée du sommeil ; il n’a aucun essai contrôlé contre placebo sur l’infarctus et l’accident vasculaire cérébral.

SURPASS-CVOT a testé le tirzépatide face au dulaglutide, lui-même un médicament ayant démontré une réduction des événements cardiovasculaires : l’essai établit donc que le tirzépatide est au moins aussi bon, mais pas de combien il fait mieux que l’absence de traitement. L’essai de morbi-mortalité propre au tirzépatide dans l’obésité, SURMOUNT-MMO, n’a pas encore livré ses résultats. L’apnée du sommeil est la seule indication fondée sur des critères cliniques que détient le tirzépatide et pas le sémaglutide.

Pharmacocinétique et posologie

Les milligrammes ne se convertissent pas de l’un à l’autre. Une dose de 1 mg de sémaglutide et une dose de 5 mg de tirzépatide correspondent à des molécules différentes de puissances différentes, et aucune notice ne propose de conversion. Le visualiseur de demi-vie modélise les deux.

Sécurité

Les notices sont identiques sur tous les points majeurs : l’avertissement encadré (boxed warning) sur les tumeurs à cellules C de la thyroïde, la contre-indication en cas d’antécédent de carcinome médullaire de la thyroïde ou de NEM 2, et les mises en garde sur la pancréatite, les maladies de la vésicule biliaire, les réactions gastro-intestinales sévères et l’insuffisance rénale aiguë due à la déshydratation. Dans SURPASS-2, les nausées ont touché 17 % à 22 % des participants sous tirzépatide et 18 % sous sémaglutide, les vomissements 6 % à 10 % et 8 %. Le sémaglutide dispose de cinq années de plus de données après commercialisation. Une différence figure dans la rubrique des interactions médicamenteuses : la notice du tirzépatide demande aux personnes sous contraceptif hormonal oral de passer à une méthode non orale ou d’ajouter une méthode barrière pendant quatre semaines après le début du traitement et après chaque augmentation de dose ; la notice du sémaglutide ne contient pas cette consigne.

Les familles de marques

Chaque laboratoire vend sa molécule sous deux noms afin que chaque notice ne porte que les indications soutenues par ses propres essais. Les formes orales du sémaglutide sont le même peptide associé à un promoteur d’absorption ; le GLP-1 oral de Lilly, l’orforglipron, est une molécule différente.

Ce qui vient après deux récepteurs

Le rétatrutide ajoute un troisième récepteur, celui du glucagon, et a rapporté une perte de poids de 24,2 % à 48 semaines en phase 2. CagriSema associe le sémaglutide à un analogue de l’amyline. Ce sont les réponses de Lilly et de Novo à la question que pose cette page. La page rétatrutide vs tirzépatide traite du premier.

Quelle comparaison vous cherchiez

• Les marques pour la perte de poids : Wegovy vs Zepbound.
• Les marques pour le diabète : Ozempic vs Mounjaro.
• La question entre marques croisées : Zepbound vs Ozempic.

Quelle que soit la molécule, l’entrée du journal est la même : produit, date, milligrammes, site d’injection. Comment fonctionne le suivi des GLP-1 explique ce qu’il faut noter.

10. Questions fréquentes sur le sémaglutide vs le tirzépatide

• Lequel fait perdre le plus de poids ?

  Le tirzépatide, dans les deux essais directs. Dans SURMOUNT-5, des adultes obèses ont perdu 20,2 % sous tirzépatide contre 13,7 % sous sémaglutide 2,4 mg sur 72 semaines. Dans SURPASS-2, des adultes atteints de diabète de type 2 ont perdu 11,2 kg sous tirzépatide 15 mg contre 5,7 kg sous sémaglutide 1 mg sur 40 semaines. La dose plus récente de 7,2 mg de sémaglutide n'a pas été testée face au tirzépatide.

• Pourquoi le tirzépatide fait-il perdre plus de poids ?

  L'explication principale est le second récepteur. L'agonisme GIP semble s'ajouter aux effets du GLP-1 sur l'appétit et pourrait améliorer la tolérance pour un niveau donné de réduction de l'appétit, même si le mécanisme reste à élucider. Quelle qu'en soit la raison, l'effet apparaît de façon constante d'un essai à l'autre.

• Lequel est le plus sûr ?

  Les notices comportent le même avertissement encadré (boxed warning) sur les tumeurs à cellules C de la thyroïde et les mêmes mises en garde sur la pancréatite, les maladies de la vésicule biliaire et les réactions gastro-intestinales sévères. Dans SURPASS-2, les nausées ont touché 17 % à 22 % des participants sous tirzépatide et 18 % sous sémaglutide. Le sémaglutide a un historique de sécurité plus long, autorisé en 2017 contre 2022.

• Lequel est le meilleur pour le cœur ?

  C'est le sémaglutide qui a les données. SELECT a réduit de 20 % les événements cardiovasculaires majeurs par rapport au placebo chez des personnes atteintes de maladie cardiovasculaire et d'obésité, et SUSTAIN-6 de 26 % dans le diabète de type 2. SURPASS-CVOT a montré que le tirzépatide était non inférieur au dulaglutide, un médicament actif, dans le diabète de type 2. Le seul essai cardiovasculaire du tirzépatide contrôlé contre placebo, SUMMIT, portait sur l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, où il a réduit de 38 % les décès cardiovasculaires ou l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ; c'est un critère différent de la prévention de l'infarctus et de l'accident vasculaire cérébral, et il ne figure encore sur aucune notice.

• Puis-je passer de l'un à l'autre ?

  Le changement relève du prescripteur. Il n'existe pas de table de conversion entre les deux échelles de doses ; chaque notice commence à son propre premier palier. Aucune des deux notices ne traite du passage depuis l'autre molécule.

11. Sources