Qu’est-ce que le tirzépatide ?

1. Le rôle des deux récepteurs

Le GLP-1 et le GIP sont les deux incrétines, des hormones intestinales libérées après un repas qui augmentent l’insuline lorsque la glycémie est élevée. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 comme le sémaglutide ralentissent aussi la vidange gastrique et réduisent l’appétit. Le tirzépatide y ajoute une activité sur le récepteur du GIP. Seul, l’agonisme GIP a peu d’effet sur le poids ; associé à l’agonisme GLP-1, il semble renforcer la suppression de l’appétit et atténuer les nausées à niveau d’effet égal, ce qui est la principale explication avancée pour le fait que le tirzépatide obtienne un effet plus important à des doses tolérables. Le mécanisme reste à préciser ; la page qu’est-ce que le GIP aborde les questions ouvertes.

Le peptide est construit sur la chaîne du GIP, avec des substitutions qui lui permettent de se lier aux deux récepteurs, ainsi qu’une chaîne d’acide gras qui se lie à l’albumine et prolonge la demi-vie à environ 5 jours, suffisamment pour une injection hebdomadaire.

2. Perte de poids

L’essai pivot dans l’obésité était SURMOUNT-1 : 2 539 adultes obèses ou en surpoids sans diabète, randomisés entre 5, 10 ou 15 mg et placebo pendant 72 semaines.

Deux essais de suivi comptent pour l’interprétation. SURMOUNT-4 a retiré le médicament après 36 semaines : les participants passés sous placebo ont repris 14,0 % entre la semaine 36 et la semaine 88, tandis que ceux qui ont poursuivi ont perdu 5,5 % de plus, et 89,5 % des personnes ayant poursuivi ont conservé au moins 80 % de leur perte, contre 16,6 % sous placebo. La sous-étude DXA de SURMOUNT-1, portant sur 160 participants, a montré qu’environ 75 % du poids perdu était de la graisse et 25 % de la masse maigre, la même répartition que sous placebo. La page sur la perte musculaire explique ce que cela signifie et ne signifie pas.

SURMOUNT-1 a aussi maintenu sous traitement pendant 176 semaines ses 1 032 participants atteints de prédiabète. La variation de poids était de −12,3 %, −18,7 % et −19,7 % sous 5, 10 et 15 mg, contre −1,3 % sous placebo, et un diabète de type 2 est apparu chez 1,3 % des personnes sous tirzépatide contre 13,3 % sous placebo (hazard ratio 0,07). Après 17 semaines sans traitement, les chiffres étaient de 2,4 % contre 13,7 % ; une partie de la protection s’est donc estompée à l’arrêt du médicament (Jastreboff et al., NEJM 2025).

3. Glycémie

SURPASS-2 est la comparaison directe dans le diabète de type 2 : 1 879 adultes sous metformine randomisés entre tirzépatide 5, 10 ou 15 mg et sémaglutide 1 mg pendant 40 semaines. À partir d’une HbA1c initiale de 8,28 %, le tirzépatide l’a abaissée de 2,01 ; 2,24 et 2,30 points de pourcentage, contre 1,86 pour le sémaglutide ; chaque dose s’est montrée non inférieure, puis supérieure. Le poids a baissé de 7,6 ; 9,3 et 11,2 kg, contre 5,7 kg. Les nausées ont touché 17 % à 22 % des personnes sous tirzépatide et 18 % sous sémaglutide ; les hypoglycémies cliniquement significatives ont été de 0,2 % à 1,7 % contre 0,4 %. La page Ozempic vs Mounjaro présente les graphiques.

4. Essais sur les critères cliniques

Le poids et l’HbA1c sont des critères de substitution. Trois essais ont mesuré des critères plus solides.

SURPASS-CVOT a comparé le tirzépatide au dulaglutide, lui-même un médicament ayant démontré une réduction des événements cardiovasculaires ; l’essai établit donc que le tirzépatide est au moins aussi efficace, et non de combien il fait mieux que l’absence de traitement. Il a valu à Mounjaro une indication de réduction du risque cardiovasculaire en août 2026. SUMMIT est contrôlé contre placebo mais a mesuré des événements d’insuffisance cardiaque, un critère différent de l’infarctus et de l’AVC, et ne figure sur aucune des deux notices américaines. SURMOUNT-OSA a fait de Zepbound le premier médicament approuvé pour l’apnée obstructive du sommeil. L’essai cardiovasculaire contrôlé contre placebo dans l’obésité, SURMOUNT-MMO, n’a pas encore publié ses résultats.

5. Pharmacocinétique et posologie

Les milligrammes ne sont pas comparables à ceux du sémaglutide. Une dose de 5 mg de tirzépatide et une dose de 1 mg de sémaglutide sont des molécules différentes de puissances différentes, et aucune notice ne propose de conversion. Le générateur de calendrier de titration construit l’échelle datée, et le visualiseur de demi-vie trace la courbe.

6. Sections de sécurité communes aux deux notices

Mounjaro et Zepbound portent le même avertissement encadré (boxed warning) sur les tumeurs à cellules C de la thyroïde, observées chez le rat, avec une contre-indication en cas d’antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde ou de NEM 2. Les deux mettent en garde contre la pancréatite aiguë, les réactions gastro-intestinales sévères, l’insuffisance rénale aiguë due à la déshydratation, les maladies aiguës de la vésicule biliaire, l’hypoglycémie avec l’insuline ou un sulfamide hypoglycémiant, les complications de la rétinopathie diabétique chez les personnes atteintes de diabète de type 2, l’hypersensibilité et l’inhalation pulmonaire sous anesthésie. Les effets indésirables les plus fréquents sur la notice de Mounjaro sont les nausées, la diarrhée, la diminution de l’appétit, les vomissements, la constipation, la dyspepsie et les douleurs abdominales, surtout pendant l’augmentation des doses.

Un point est propre au tirzépatide dans cette classe : les notices demandent aux personnes utilisant une contraception hormonale orale de passer à une méthode non orale ou d’ajouter une méthode barrière pendant 4 semaines après le début du traitement et après chaque augmentation de dose, car le ralentissement de la vidange gastrique peut réduire l’absorption de la pilule. Les notices du sémaglutide ne comportent pas cette instruction.

7. Le relais des pages consacrées aux marques

Pour le journal, l’entrée est la même quelle que soit la boîte dont provient le stylo : produit, date, milligrammes et site d’injection. Tout ce qui dépend de la notice se trouve sur les pages des marques : Mounjaro pour les indications dans le diabète et le domaine cardiovasculaire, les dispositifs et la dose maximale pédiatrique ; Zepbound pour la réduction du poids et l’apnée du sommeil. Pour les comparaisons, voir sémaglutide vs tirzépatide, Wegovy vs Zepbound et rétatrutide vs tirzépatide pour le triple agoniste qui suit.

8. Questions fréquentes sur le tirzépatide

• Le tirzépatide est-il un GLP-1 ?

  En partie. C'est un agoniste des récepteurs GIP et GLP-1 : une seule molécule qui active les deux récepteurs des incrétines. Les notices de la FDA le qualifient d'agoniste des récepteurs GIP/GLP-1 plutôt que d'agoniste des récepteurs du GLP-1, bien qu'il soit rangé dans la classe des GLP-1 dans la plupart des discussions.

• Quelle perte de poids le tirzépatide entraîne-t-il ?

  Dans SURMOUNT-1, des adultes obèses sans diabète ont perdu 15,0 %, 19,5 % et 20,9 % de leur poids corporel sous 5, 10 et 15 mg en 72 semaines, contre 3,1 % sous placebo. Dans SURMOUNT-5, une comparaison directe en ouvert, le tirzépatide à 10 ou 15 mg a entraîné 20,2 % contre 13,7 % pour le sémaglutide à 1,7 ou 2,4 mg. Chez les personnes atteintes de diabète de type 2, les chiffres sont plus faibles : 7,6 à 11,2 kg en 40 semaines dans SURPASS-2.

• Le tirzépatide réduit-il les infarctus et les accidents vasculaires cérébraux ?

  Dans SURPASS-CVOT, des adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire ont présenté des événements majeurs dans 12,2 % des cas sous tirzépatide contre 13,1 % sous dulaglutide, hazard ratio 0,92, ce qui a satisfait le critère de non-infériorité. Cela a valu à Mounjaro une indication cardiovasculaire en août 2026. Aucun essai contrôlé contre placebo sur l'infarctus et l'AVC n'a encore publié ses résultats ; SUMMIT, le seul essai cardiovasculaire contrôlé contre placebo, a mesuré des critères d'insuffisance cardiaque.

• Combien de temps le tirzépatide reste-t-il dans l'organisme ?

  La demi-vie est d'environ 5 jours ; les taux tombent donc à quelques pour cent de l'état d'équilibre environ 3,5 à 4 semaines après la dernière dose. L'état d'équilibre est atteint après environ 4 semaines d'administration hebdomadaire.

• Quelle est la différence entre Mounjaro et Zepbound ?

  La molécule, les doses et les dispositifs sont identiques. La notice de Mounjaro couvre le diabète de type 2 et la réduction du risque cardiovasculaire dans le diabète de type 2 ; celle de Zepbound couvre la réduction du poids et l'apnée obstructive du sommeil chez l'adulte obèse. La page Zepbound vs Mounjaro met les deux notices côte à côte.

9. Sources