Qu’est-ce que la FSH (follitropine alfa) ?

1. Qu’est-ce que la follitropine alfa, et en quoi diffère-t-elle des autres produits à base de FSH ?

La FSH est constituée de deux chaînes protéiques. La notice américaine du Gonal-f décrit une chaîne alpha de 92 acides aminés et une chaîne bêta de 111, une structure qu’elle qualifie d’indiscernable de la FSH de l’organisme, et une masse moléculaire d’environ 31 kDa.

Avant les produits recombinants, la FSH utilisée en fertilité était purifiée à partir de l’urine de femmes ménopausées, comme dans les ménotropines (hMG), qui apportent à la fois une activité FSH et une activité LH. Un produit recombinant n’apporte qu’une activité FSH. C’est la raison pratique pour laquelle les notices l’associent à l’hCG chez l’homme : il faut autre chose pour fournir le signal de la testostérone.

Les deux notices décrivent les mêmes longueurs de chaînes mais indiquent des masses moléculaires différentes pour les protéines finies. La notice du Follistim signale aussi que son stylo délivre en moyenne 18 % de médicament de plus que l’ancienne poudre injectée à la seringue ; les unités de produits et de dispositifs différents ne sont donc pas interchangeables une pour une.

2. Comment la FSH agit-elle chez l’homme ?

Le testicule fonctionne avec deux signaux hypophysaires. La LH pousse les cellules de Leydig à fabriquer de la testostérone. La FSH agit sur les cellules de Sertoli, souvent décrites comme des cellules nourricières, qui maintiennent et nourrissent les spermatozoïdes pendant leur maturation. Selon la notice du Follistim, la spermatogenèse, le terme médical désignant la production de spermatozoïdes, est le processus dont la FSH est principalement responsable.

La recommandation AUA/ASRM sur l’infertilité masculine note que sans stimulation par la LH et la FSH, les cellules de Leydig cessent de sécréter de la testostérone et la production de spermatozoïdes est perturbée. Quand l’hypophyse cesse de libérer ces deux hormones, les deux signaux doivent être remplacés de l’extérieur.

Les preuves tissulaires directes viennent de l’essai randomisé de Dwyer et ses collègues, dans lequel des biopsies testiculaires d’hommes ayant reçu de la FSH recombinante montraient davantage de cellules de Sertoli et de spermatogonies, les cellules précurseurs qui deviennent des spermatozoïdes.

La FSH ne booste pas la testostérone

La méta-analyse de 2025 de Muir et ses collègues a regroupé 41 études menées chez des hommes présentant un déficit en gonadotrophines. La testostérone et le volume testiculaire augmentaient dans la même mesure, que les hommes reçoivent l’hCG seule ou l’hCG plus FSH. Le seul critère clairement en faveur de l’association était la production de spermatozoïdes. Nous n’avons trouvé aucun essai montrant que la FSH développe la masse musculaire.

3. Qu’ont montré les essais chez l’homme ?

Les essais d’enregistrement américains

L’indication masculine aux États-Unis repose sur trois études ouvertes non contrôlées portant sur 78 hommes de 16 à 48 ans atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope sans spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie). Chaque homme a d’abord pris de l’hCG seule pendant 3 à 6 mois, puis jusqu’à 18 mois de Gonal-f plus hCG ; 63 hommes ont reçu du Gonal-f. Le succès était défini comme une concentration de spermatozoïdes d’au moins 1,5 million/mL, selon la notice du Gonal-f.

Warne et ses collègues ont combiné quatre essais de phase III de ce schéma, menés en Australie, en Europe, au Japon et aux États-Unis, portant sur 100 hommes. Sur les 81 hommes restés azoospermes même après que l’hCG a ramené la testostérone dans les valeurs normales, 68 (84,0 %) ont commencé à produire des spermatozoïdes et 56 (69,1 %) ont atteint 1,5 million/mL. Les résultats étaient meilleurs chez les hommes qui avaient au départ des testicules plus volumineux, un IMC plus bas ou un stade de maturation sexuelle plus avancé.

Pour la follitropine bêta, la notice du Follistim AQ décrit 30 hommes randomisés, après 16 semaines d’hCG, à 150 UI trois fois par semaine ou 225 UI deux fois par semaine pendant 48 semaines. Sur les deux derniers échantillons de sperme, 13 hommes sur 30 (43 %) avaient au moins 1 million/mL, soit 6 sur 15 et 7 sur 15 dans les deux groupes, avec un délai médian de 165 jours.

Ajouter la FSH fait-il mieux que l’hCG seule ?

Deux méta-analyses concluent que oui pour les spermatozoïdes, même si toutes deux regroupent surtout de petites études non contrôlées :

L’équipe de Huijben a jugé la plupart des études incluses de faible qualité méthodologique. L’équipe de Muir a aussi rapporté que les hommes nés avec un hypogonadisme hypogonadotrope produisaient moins de spermatozoïdes que les hommes atteints d’hypopituitarisme, une défaillance plus large de l’hypophyse. Le guide sur l’hCG examine ces mêmes résultats du point de vue de l’hCG.

Donner la FSH en premier chez les hommes aux très petits testicules

Dans l’essai de Dwyer et ses collègues, 13 hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope congénital avec des testicules de moins de 4 mL ont été randomisés à la GnRH pulsatile seule pendant 24 mois ou à 4 mois de FSH recombinante au préalable.

Les 7 hommes du groupe FSH d’abord ont tous développé des spermatozoïdes, contre 4 sur 6 sous GnRH seule. Avec 13 participants, l’étude ne pouvait pas prouver que la différence était réelle.

4. Usages hors AMM : infertilité idiopathique et récupération après des stéroïdes

Faible nombre de spermatozoïdes sans problème hormonal

Quand aucun problème hormonal n’explique un faible nombre de spermatozoïdes, on parle d’infertilité idiopathique. La FSH est parfois utilisée dans ce cadre hors de sa notice, et les preuves sont évocatrices mais faibles :

La revue Cochrane a également rapporté un taux de naissances vivantes de 27 % contre 0 % dans une seule étude de 30 hommes, jugée de très faible qualité. La recommandation AUA/ASRM, résumée par Schlegel et ses collègues, indique que les cliniciens « peuvent envisager » un analogue de la FSH dans l’infertilité idiopathique (recommandation modérée ; niveau de preuve grade B). Cet usage ne figure pas dans la notice américaine.

Après usage de testostérone ou de stéroïdes anabolisants

La testostérone exogène et les stéroïdes anabolisants freinent la sécrétion hypophysaire de LH et de FSH, ce qui peut arrêter la production de spermatozoïdes. La recommandation AUA/ASRM déconseille de prescrire de la testostérone aux hommes qui souhaitent une fertilité actuelle ou future et, pour l’hypogonadisme hypogonadotrope, décrit un traitement commençant par l’hCG avec ajout de la FSH une fois la testostérone normalisée, lorsque c’est indiqué.

Aucun essai contrôlé n’a testé la FSH dans ce contexte. Dans la série rétrospective de Wenker et ses collègues, 49 hommes sans spermatozoïdes ou avec un nombre très faible sous testostérone ont reçu de l’hCG à 3 000 unités un jour sur deux plus du clomifène, du tamoxifène, de l’anastrozole ou de la FSH recombinante, au choix du médecin. Quarante-sept (95,9 %) ont retrouvé des spermatozoïdes ou amélioré leur numération après une moyenne de 4,6 mois, mais les résultats ne différaient pas selon le médicament ajouté et personne n’est resté non traité à titre de comparaison.

La revue de 2025 de Hashimi et ses collègues cite l’hCG et la FSH parmi les options de traitement de l’azoospermie induite par les stéroïdes, tout en soulignant le manque d’études contrôlées à long terme. La kisspeptine, que l’AMA classe avec l’hCG parmi les peptides stimulant la testostérone, est un composé de recherche distinct traité dans le guide sur la kisspeptine-10 ; aucune des études ci-dessus ne l’incluait.

5. La FSH est-elle autorisée, et est-elle légale ?

États-Unis

Les flacons de Gonal-f ont trois indications aux États-Unis : l’induction de l’ovulation chez les femmes dont l’infertilité n’est pas due à une insuffisance ovarienne primaire, le développement de follicules multiples lors d’une assistance médicale à la procréation, et l’induction de la production de spermatozoïdes chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope primaire ou secondaire dont l’infertilité n’est pas due à une insuffisance testiculaire primaire. Le stylo Redi-ject n’a que les deux indications féminines.

La follitropine alfa est un médicament biologique sur ordonnance. Elle ne fait pas partie des stéroïdes anabolisants inscrits à l’annexe III (Schedule III) du 21 CFR 1308.13.

Union européenne

Le Gonal-f a reçu son autorisation européenne le 20 octobre 1995. En Europe, il est indiqué, entre autres, chez les femmes présentant un déficit sévère à la fois en LH et en FSH (en association avec la LH) et chez les hommes adultes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope (en association avec l’hCG), selon la page de l’EMA sur le Gonal-f. Les biosimilaires Ovaleap, autorisé en septembre 2013, et Bemfola, autorisé en mars 2014, ont la même indication masculine.

Sport

La section S2.2.1 de la Liste des interdictions 2026 de l’AMA (Agence mondiale antidopage) interdit les peptides qui stimulent la testostérone chez l’homme, « incluant, sans s’y limiter » la gonadotrophine chorionique, la LH, la GnRH et ses analogues, et la kisspeptine. La FSH n’est pas nommée. En pratique, les hommes reçoivent la FSH avec l’hCG, qui, elle, est nommée.

6. Comment la FSH est-elle dosée chez l’homme selon les notices ?

Les doses ci-dessous sont les schémas de la notice pour un hypogonadisme hypogonadotrope diagnostiqué, prescrits et surveillés par un spécialiste. Ce n’est pas un modèle pour d’autres usages.

La notice du Follistim AQ fixe 450 UI par semaine chez l’homme, en 225 UI deux fois par semaine ou 150 UI trois fois par semaine, avec la dose d’hCG qui a normalisé la testostérone. Elle prévient qu’un bénéfice est peu probable avant 3 à 4 mois, et des réponses ont été observées jusqu’à 12 mois.

Demi-vie et absorption

Ces valeurs proviennent de la notice du Gonal-f après injection sous-cutanée :

La biodisponibilité absolue après injection sous-cutanée était de 66 ± 39 % chez la femme, une forte dispersion. La notice signale aussi une absorption plus lente lorsque l’IMC est plus élevé et indique que l’élimination dépend de la vitesse d’absorption ; le métabolisme chez l’humain n’a pas été étudié. Pour la follitropine bêta, la notice du Follistim donne une demi-vie après dose unique de 33,4 heures chez la femme.

Une demi-vie d’un à deux jours est cohérente avec les schémas à deux ou trois injections par semaine. Une courbe de demi-vie montre comment les taux sanguins baissent entre les injections, mais l’effet de la FSH sur les spermatozoïdes se construit sur des mois ; la courbe dit donc peu de choses sur la durée d’un bénéfice.

7. Quels sont les effets secondaires et les risques ?

Chez l’homme

Tous les hommes des essais du Gonal-f prenaient aussi de l’hCG, qui augmente la testostérone et l’estradiol ; les chiffres reflètent donc le couple de médicaments, pas la FSH isolément :

La gynécomastie d’un homme était assez sévère pour nécessiter une chirurgie, et aucun homme n’a arrêté en raison d’effets indésirables. Dans l’étude Follistim de 30 hommes, maux de tête, réactions au point d’injection, douleur au point d’injection et acné ont chacun touché 2 hommes (6,7 %). Des réactions allergiques graves, dont l’anaphylaxie, ont été signalées depuis la commercialisation.

Chez la femme

Les principales mises en garde de la notice concernent la stimulation ovarienne. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO), dans lequel du liquide passe des vaisseaux sanguins vers l’abdomen et le thorax, est survenu chez 6,8 % des femmes de l’essai américain d’induction de l’ovulation. Les naissances multiples représentaient 20 % des naissances vivantes après induction de l’ovulation et 35,1 % après assistance médicale à la procréation, et des caillots sanguins, des accidents vasculaires cérébraux et des torsions ovariennes ont été signalés avec les gonadotrophines.

Contre-indications

La notice du Gonal-f énumère ces contre-indications pour les deux sexes :

• hypersensibilité à la FSH recombinante ou à l’un des composants ;
• taux élevés de FSH indiquant une insuffisance gonadique primaire, où les testicules ou les ovaires eux-mêmes ne répondent plus ;
• maladie thyroïdienne, surrénalienne ou hypophysaire non contrôlée ;
• tumeurs hormonodépendantes de l’appareil reproducteur ou des organes annexes ;
• tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques.

8. Interactions, y compris avec les médicaments GLP-1

Selon la notice du Gonal-f, la follitropine alfa n’a jamais fait l’objet d’études formelles d’interactions médicamenteuses. Cela inclut le sémaglutide, le tirzépatide et les autres médicaments GLP-1 (peptide-1 apparenté au glucagon) : aucune donnée ne montre ni un problème ni son absence. Chez l’homme, le médicament avec lequel la FSH est conçue pour être utilisée est l’hCG.

Deux constats liés au poids sont documentés, sans lien de causalité avec la perte de poids. La notice signale une absorption plus lente lorsque l’IMC est plus élevé et, dans l’analyse combinée de Warne, un IMC plus bas faisait partie des facteurs prédictifs d’une meilleure réponse spermatique. Aucune des deux études n’a vérifié si perdre du poids pendant le traitement modifie le résultat.

9. Que pouvez-vous réellement mesurer ?

Comme la FSH et l’hCG agissent sur des cibles différentes, chacune a son propre marqueur. Les confondre est la façon la plus courante de mal interpréter un résultat.

Les échelles de temps comptent lorsqu’on relit un journal. Les délais médians jusqu’au seuil de spermatozoïdes étaient de 9 à 12 mois dans les essais d’enregistrement ; un spermogramme après quelques semaines ne peut donc pas juger le traitement. Noter les dates d’injection, le produit, la dose, chaque résultat d’analyse avec sa date et les éventuels effets indésirables, comme l’acné ou une sensibilité mammaire, fournit au clinicien une chronologie exploitable. Le guide de suivi des peptides présente des façons de rassembler ces données.

10. Questions fréquentes sur la FSH

• La FSH augmente-t-elle la testostérone ?

  Non. La FSH agit sur les cellules de Sertoli, pas sur les cellules de Leydig qui fabriquent la testostérone. Une méta-analyse de 2025 portant sur 41 études a montré que la testostérone et le volume testiculaire augmentaient autant avec l'hCG seule qu'avec l'hCG plus FSH ; seule la production de spermatozoïdes était plus élevée avec l'association.

• À quoi sert la follitropine alfa chez l'homme ?

  Aux États-Unis, les flacons de Gonal-f sont indiqués pour déclencher la production de spermatozoïdes chez les hommes infertiles atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope, c'est-à-dire une testostérone basse et une absence de spermatozoïdes dues à une défaillance hypophysaire ou hypothalamique. Elle s'utilise avec l'hCG et n'est pas indiquée chez les hommes dont les testicules eux-mêmes sont défaillants.

• La FSH est-elle légale, et est-elle interdite dans le sport ?

  Aux États-Unis, c'est un médicament biologique sur ordonnance qui ne figure pas sur la liste des stéroïdes anabolisants de l'annexe III (Schedule III) de la DEA. La FSH n'est pas nommée dans la Liste des interdictions 2026 de l'AMA, mais l'hCG, que les hommes reçoivent en même temps, est nommée à la section S2.2.1, dont la formulation ne se limite pas aux substances qu'elle énumère.

• Quels sont les effets secondaires de la FSH chez l'homme ?

  Dans les essais du Gonal-f chez l'homme, où tous les participants prenaient aussi de l'hCG, les réactions les plus fréquentes étaient l'acné (27 %), la douleur au point d'injection (11 %), la fatigue (10 %) et la gynécomastie (6 %). Des réactions allergiques graves, dont l'anaphylaxie, ont été signalées après la commercialisation.

• Combien de temps la FSH reste-t-elle dans l'organisme ?

  La notice du Gonal-f indique une demi-vie terminale de 41 ± 14 heures après une injection unique chez des hommes en bonne santé et de 32 ± 4 heures après une semaine d'injections quotidiennes. La demi-vie décrit la baisse des taux sanguins ; elle ne dit pas combien de temps durent les effets sur la production de spermatozoïdes.

• En combien de temps la FSH agit-elle ?

  Lentement. Dans les essais d'enregistrement américains, le délai médian pour atteindre une concentration d'au moins 1,5 million/mL était d'environ 9 à 12 mois, et la notice autorise jusqu'à 18 mois de traitement combiné. La notice de la follitropine bêta indique de ne pas attendre d'amélioration avant au moins 3 à 4 mois.

• Peut-on utiliser la FSH avec le sémaglutide ou le tirzépatide ?

  Aucune étude n'a testé cette association, et la notice du Gonal-f précise qu'aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée. Toute personne qui associe des traitements doit informer chaque prescripteur de tous ses médicaments. La notice signale toutefois que l'absorption de la follitropine alfa est plus lente lorsque l'IMC est plus élevé.

• La FSH aide-t-elle à récupérer après des stéroïdes ou une TRT ?

  Il n'existe aucun essai contrôlé. La principale série publiée associait l'hCG à l'un de plusieurs médicaments complémentaires, dont la FSH chez certains hommes, et la plupart ont retrouvé des spermatozoïdes, mais la récupération ne différait pas selon le médicament ajouté et il n'y avait pas de groupe de comparaison non traité.

11. Sources