Qu’est-ce que l’ACE-031 ?

1. Comment agit l’ACE-031 ?

La myostatine, aussi appelée GDF8, est une protéine que le muscle fabrique pour plafonner sa propre croissance. Elle appartient à la famille du TGF-β, avec l’activine A et le GDF11, et ces protéines transmettent leur signal en se fixant aux récepteurs de l’activine de type II des cellules musculaires, principalement la forme IIB (ActRIIB). L’ACE-031 est une version libre de la partie de liaison du récepteur : il capte donc ces protéines dans la circulation avant qu’elles n’atteignent le vrai récepteur (étude d’Attie et ses collègues chez des volontaires sains).

La partie Fc de l’anticorps associe deux chaînes du récepteur en une seule molécule et lui permet de persister beaucoup plus longtemps dans le sang (analyse antidopage de Reichel et ses collègues). C’est cette conception à action prolongée qui explique que l’ACE-031 agisse sur tous les muscles à la fois plutôt qu’à un seul endroit.

Pourquoi un leurre de récepteur bloque plus que la myostatine

L’argument en faveur de cette approche est venu de la souris. Dans les expériences de Lee et ses collègues en 2005, une protéine ActRIIB soluble a augmenté la taille des muscles jusqu’à 60 % en deux semaines chez des souris normales. Elle produisait encore une croissance, quoique moindre, chez des souris totalement dépourvues de myostatine, ce qui signifiait que d’autres signaux utilisant le même récepteur freinaient aussi le muscle.

Cette largeur d’action est la caractéristique déterminante de l’ACE-031. Un anticorps ciblant uniquement la myostatine laisse ces autres signaux intacts, alors qu’un leurre de récepteur en capte plusieurs à la fois. Comme l’explique la section 4, cette portée supplémentaire incluait probablement un signal important pour les vaisseaux sanguins.

Ce qu’ont montré les études animales

Ces résultats proviennent d’animaux, pas de l’humain :

L’étude sur le ouistiti est petite, et ses auteurs reconnaissent que quatre animaux témoins limitaient la puissance statistique. Elle reste importante comme donnée chez un primate montrant que le muscle supplémentaire produisait plus de force, ce que les essais humains n’ont pas clairement montré.

2. En quoi l’ACE-031 diffère-t-il de l’ACE-083 et de la follistatine ?

Acceleron a fait suivre l’ACE-031 par l’ACE-083, qui poursuivait le même objectif musculaire avec une molécule censée rester là où elle était injectée. Les deux médicaments ont échoué pour des raisons différentes, ce qui est le point le plus utile à connaître pour les comparer.

Sources : Attie et ses collègues, l’essai de Campbell et ses collègues dans la myopathie de Duchenne et l’annonce d’Acceleron de mars 2020 sur l’ACE-083.

La follistatine-344 est une troisième voie : une protéine de liaison naturelle de la myostatine et des activines, étudiée chez l’humain uniquement sous forme de thérapie génique. Aucune des trois n’a d’usage autorisé, et les résultats de l’une ne peuvent pas être transposés à une autre.

3. Qu’ont montré les essais de l’ACE-031 chez l’humain ?

Seules deux études humaines ont été publiées. Aucune n’a inclus d’hommes sans maladie musculaire, d’athlètes ou de personnes en perte de poids.

Une dose chez des femmes ménopausées en bonne santé

Attie et ses collègues ont randomisé 48 femmes ménopausées en bonne santé selon un ratio 3:1 entre une injection sous-cutanée unique d’ACE-031, de 0,02 à 3 mg/kg, et un placebo (NCT00755638). La dose la plus élevée a produit ces changements au jour 29 :

Les auteurs ont aussi rapporté des variations significatives de marqueurs sanguins qu’ils ont interprétées comme favorables au métabolisme osseux et adipeux. Une étude de suivi à doses multiples chez 70 femmes ménopausées en bonne santé s’est achevée en 2011, mais ses résultats n’ont jamais été publiés ni mis en ligne (NCT00952887).

Garçons atteints de myopathie de Duchenne

La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie héréditaire dans laquelle la protéine musculaire dystrophine est absente et le muscle se dégrade progressivement. L’essai de phase 2 a inclus des garçons marchants de 4 ans ou plus, sous corticoïdes depuis au moins un an, a traité chaque groupe de dose pendant 12 semaines et les a suivis 12 semaines de plus (Campbell et ses collègues). Un troisième groupe de dose prévu n’a jamais été recruté, l’étude ayant été arrêtée après le deuxième.

Résultats du registre environ 24 semaines après le début (NCT01099761) :

L’article publié parle de tendances : la distance de marche est restée stable alors que les garçons plus âgés sous placebo déclinaient, et la masse maigre et la densité osseuse avaient tendance à augmenter. Rien de cela n’a atteint la significativité statistique. Avec six garçons sous placebo, une forte dispersion et des enfants qui gagnent de la masse maigre simplement en grandissant, ce tableau ne peut pas montrer que l’ACE-031 a amélioré la fonction, et les tests de force au dynamomètre portatif n’ont pas favorisé le médicament de façon constante.

4. Pourquoi l’ACE-031 a-t-il été arrêté ?

L’essai a pris fin en raison d’effets vasculaires. Le registre liste ces événements indésirables (NCT01099761) :

Les télangiectasies sont de petits vaisseaux sanguins dilatés qui deviennent visibles dans la peau. Campbell et ses collègues décrivent ces événements comme ni graves ni sévères, mais indiquent que ces effets hors du muscle ont contribué à l’arrêt du médicament. L’extension en ouvert chez 11 garçons a été interrompue pour les mêmes raisons de sécurité (NCT01239758).

L’explication par la BMP9

Les recherches ultérieures d’Acceleron désignent la protéine morphogénétique osseuse 9 (BMP9), un signal impliqué dans la régulation des vaisseaux sanguins. Li et ses collègues ont rapporté que la conception à deux bras de l’ActRIIB-Fc piège la BMP9 et modifiait la croissance vasculaire dans un test sur la rétine de souris, et ils ont conçu une molécule successeur spécifiquement pour éviter de la lier. D’anciens scientifiques d’Acceleron ont depuis attribué les effets vasculaires de l’ACE-031 au blocage de signaux autres que la myostatine et l’activine A, en particulier la BMP9 (Cadena et ses collègues, 2026). Il s’agit de l’interprétation du développeur à partir de travaux chez l’animal et en laboratoire ; aucune étude humaine ne l’a testée directement.

Un médicament apparenté autorisé montre le même schéma

Le sotatercept (Winrevair), une protéine apparentée récepteur de l’activine IIA-Fc autorisée dans l’hypertension artérielle pulmonaire, mentionne les mêmes types d’effets dans sa notice. Dans son essai STELLAR, des saignements de nez sont survenus chez 22,1 % des patients traités contre 1,9 % sous placebo, et des télangiectasies chez 16,6 % contre 4,4 % (notice américaine de Winrevair). C’est une molécule différente pour une maladie différente, mais elle montre que le signal vasculaire est une caractéristique connue de cette famille de médicaments et non un cas isolé.

5. L’ACE-031 est-il autorisé ou légal ?

Aucune autorité réglementaire n’a reçu de demande d’autorisation de mise sur le marché pour l’ACE-031. Son parcours, d’après le registre et les documents déposés par Acceleron :

Le prospectus d’Acceleron de 2013 indique qu’après de nouvelles données de toxicologie animale, les partenaires ont jugé le rapport bénéfice-risque inadapté à de jeunes garçons atteints d’une maladie musculaire dégénérative, et qu’Acceleron ne prévoyait pas de reprendre le développement.

• États-Unis. En tant que protéine et non stéroïde anabolisant, l’ACE-031 ne figure pas à l’annexe III (Schedule III) (21 CFR 1308.13). Ne pas être inscrit ne fait pas de lui un médicament autorisé ou légalement commercialisé.
• Sport. La Liste des interdictions 2026 de l’AMA cite l’ACE-031 comme exemple de récepteur leurre de l’activine dans la classe S4.3, les agents empêchant l’activation du récepteur de l’activine IIB. Ce sont des substances non spécifiées, interdites en et hors compétition. La follistatine relève de la même classe.

6. Quelles doses ont été étudiées, et combien de temps dure l’ACE-031 ?

Il n’existe aucune dose autorisée. Les seules doses humaines proviennent des essais et décrivent une exposition de recherche sous surveillance médicale, pas un schéma validé :

Dans l’étude à dose unique, l’exposition sanguine augmentait proportionnellement à la dose, et la demi-vie d’élimination moyenne était de 10–15 jours. La demi-vie est le temps nécessaire pour que la concentration sanguine diminue de moitié : une demi-vie longue explique les intervalles de deux et quatre semaines de l’essai DMD. Elle signifie aussi que lorsqu’un effet indésirable apparaît, le médicament reste présent pendant des semaines.

La dose DMD la plus élevée, 1,0 mg/kg toutes les deux semaines, est celle à laquelle sont apparus la plupart des saignements de nez et des télangiectasies. Il n’existe aucune donnée humaine au-delà de 12 semaines d’administration.

7. Que contiennent les produits vendus en ligne comme ACE-031 ?

Le médicament ayant été abandonné, tout ce qui est vendu aujourd’hui sous ce nom ne provient pas du programme d’Acceleron. Reichel et ses collègues ont acheté 14 produits étiquetés ACE-031 auprès de vendeurs en ligne au Royaume-Uni, en Europe continentale, en Chine et aux États-Unis, chacun portant la mention « réservé à la recherche » ou « non destiné à l’usage humain » :

Les médicaments biologiques cliniques comme l’ACE-031 sont produits dans des cellules de mammifères, et le récepteur complet trouvé dans ces flacons comprend des parties d’ancrage membranaire dont le médicament est délibérément dépourvu. L’effet de ce matériel chez l’humain est inconnu, et les données d’essais ci-dessus ne s’y appliquent pas.

Les chercheurs ont montré qu’un test antidopage qu’ils utilisaient déjà pour le luspatercept, un médicament ActRIIB-Fc apparenté, détecte aussi ce matériel contrefait. Après une dose de 10 mg/kg chez le rat, le matériel était détectable dans le sang à 48 heures, mais plus au jour 7 ; les auteurs avertissent que la fenêtre chez l’humain peut être différente.

8. L’ACE-031 pourrait-il aider à préserver le muscle sous GLP-1 ?

Aucune étude n’a testé l’ACE-031 avec le sémaglutide, le tirzépatide ou un autre médicament amaigrissant. Il n’existe aucune donnée sur sa capacité à protéger la masse maigre pendant un déficit calorique, ni sur les interactions. La préoccupation derrière la question est réelle, et le guide sur la perte musculaire sous GLP-1 explique ce que mesurent les essais, mais l’ACE-031 n’a aucune réponse testée à proposer.

Trois faits du dossier de l’ACE-031 méritent d’être retenus. Le gain de masse maigre chez l’humain était modeste et mesuré après une dose unique. Dans le seul essai humain à doses multiples, les gains de masse maigre ne se sont pas clairement traduits par une meilleure marche ou une plus grande force. Et c’est l’action du médicament sur tout l’organisme qui a produit les effets vasculaires ayant mis fin à son développement.

Ce qui peut réellement être mesuré

Les essais de l’ACE-031 offrent un modèle de ce qu’il est pertinent de mesurer en recherche musculaire : masse maigre par DXA, volume musculaire par IRM, densité osseuse, tests de marche chronométrés et force mesurée au niveau d’articulations précises. Ce sont des critères interprétables par un clinicien. Un pèse-personne ou un miroir ne peut pas distinguer le muscle de l’eau ou de la graisse.

Comme le signal de sécurité était vasculaire, les événements qui ont mis fin à l’essai, saignements de nez et vaisseaux cutanés dilatés visibles, sont les observations qu’un clinicien voudrait le plus voir datées et consignées. Aucune des sources examinées ici ne rapporte de résultats sur les hormones reproductives ou la fertilité pour l’ACE-031 : rien ne peut donc être dit à ce sujet.

Un journal personnel ne peut pas confirmer ce que contenait un flacon, et les analyses ci-dessus suggèrent que les flacons vendus comme ACE-031 contiennent généralement autre chose. Ce qu’un journal peut faire, c’est réunir les dates, les produits, les mesures de composition corporelle, les chiffres de force et les symptômes sur une même chronologie qu’un clinicien peut examiner. Le guide de suivi de la demi-vie explique pourquoi une demi-vie de 10–15 jours signifie que les effets et les effets secondaires peuvent survenir bien après la date d’une dose.

9. Questions fréquentes sur l'ACE-031

• L'ACE-031 est-il identique au ramatercept ?

  Oui. Ramatercept est la dénomination commune internationale de l'ACE-031, la protéine de fusion récepteur de l'activine IIB-Fc développée par Acceleron Pharma. Les registres d'essais l'appellent aussi ActRIIB-IgG1.

• Pourquoi l'ACE-031 a-t-il été abandonné ?

  Un essai contrôlé contre placebo chez des garçons atteints de myopathie de Duchenne a été arrêté en 2011 après l'apparition de saignements de nez et de télangiectasies chez des garçons traités. Après examen de nouvelles données de toxicologie animale, Acceleron et Shire ont conclu en 2013 que le rapport bénéfice-risque ne convenait pas aux patients visés.

• L'ACE-031 est-il légal ?

  Il n'a jamais été autorisé comme médicament dans aucun pays. Aux États-Unis, c'est une protéine, pas un stéroïde anabolisant, et il ne figure pas à l'annexe III (Schedule III), mais cela n'en fait pas un médicament autorisé. L'AMA l'interdit nommément en permanence.

• Quels sont les effets secondaires de l'ACE-031 ?

  Dans l'essai sur la myopathie de Duchenne, des saignements de nez et des télangiectasies (petits vaisseaux sanguins dilatés dans la peau) sont survenus chacun chez 5 garçons sur 9 à la dose la plus élevée et chez aucun sous placebo. Des rougeurs au point d'injection et des céphalées ont aussi été rapportées. Aucun événement indésirable grave n'a été enregistré, mais les effets vasculaires ont contribué à l'arrêt du développement.

• Combien de temps l'ACE-031 reste-t-il dans l'organisme ?

  Chez des femmes ménopausées en bonne santé, la demi-vie d'élimination moyenne après une injection était de 10–15 jours. Le médicament reste donc dans l'organisme pendant des semaines, y compris après l'apparition d'effets secondaires.

• L'ACE-031 fait-il prendre du muscle ?

  Chez l'humain, une dose unique élevée a entraîné des gains modestes de masse maigre et de volume de la cuisse en quatre semaines chez des femmes âgées en bonne santé. Les études animales ont montré des gains plus importants. Aucun essai n'a étudié des hommes en bonne santé, des athlètes ou la force chez des personnes en bonne santé.

• Peut-on utiliser l'ACE-031 avec le sémaglutide ou le tirzépatide pour préserver le muscle ?

  Aucune étude n'a testé cette association : il n'existe donc aucune donnée sur une meilleure préservation musculaire ni sur les interactions. L'ACE-031 n'est par ailleurs pas disponible comme médicament, et les produits vendus sous son nom n'en contenaient pas lors des analyses.

• L'ACE-031 est-il identique à l'ACE-083 ?

  Non. Tous deux viennent d'Acceleron et ciblent des signaux qui limitent le muscle, mais l'ACE-031 est construit à partir du récepteur de l'activine IIB et agit dans tout l'organisme, tandis que l'ACE-083 est une protéine à base de follistatine conçue pour agir dans le muscle injecté. L'ACE-031 a été arrêté pour des raisons de sécurité ; l'ACE-083 parce que la croissance musculaire n'améliorait pas la fonction.

10. Sources