Che cos’è ACE-031?

1. Come agisce ACE-031?

La miostatina, nota anche come GDF8, è una proteina che il muscolo produce per limitare la propria crescita. Appartiene alla famiglia del TGF-β, insieme ad activina A e GDF11, e queste proteine trasmettono il segnale legandosi ai recettori dell’activina di tipo II sulle cellule muscolari, soprattutto nella forma IIB (ActRIIB). ACE-031 è una versione libera, in circolo, dell’estremità del recettore che si lega a queste proteine, quindi le cattura nel sangue prima che raggiungano il vero recettore (studio di Attie e colleghi su volontari sani).

La porzione Fc dell’anticorpo accoppia due catene del recettore in un’unica molecola e le permette di restare nel sangue molto più a lungo (analisi antidoping di Reichel e colleghi). Questo disegno a lunga durata d’azione è il motivo per cui ACE-031 agisce su tutti i muscoli contemporaneamente anziché in un solo punto.

Perché un’esca del recettore blocca più della sola miostatina

L’argomento a favore di questo approccio veniva dai topi. Negli esperimenti di Lee e colleghi del 2005, una proteina ActRIIB solubile ha ingrandito i muscoli fino al 60% in due settimane in topi normali. Produceva comunque crescita, anche se minore, in topi privi di miostatina, il che significava che anche altri segnali che usano lo stesso recettore stavano frenando il muscolo.

Questa ampiezza è la caratteristica distintiva di ACE-031. Un anticorpo diretto solo contro la miostatina lascia intatti quegli altri segnali, mentre un’esca del recettore ne cattura diversi insieme. Come spiega la sezione 4, la portata aggiuntiva probabilmente comprendeva un segnale importante per i vasi sanguigni.

Cosa hanno mostrato gli studi sugli animali

Questi risultati provengono da animali, non da persone:

Lo studio sugli uistitì è piccolo, e i suoi autori riconoscono che i quattro animali di controllo hanno limitato la potenza statistica. Conta comunque come evidenza su primati del fatto che il muscolo in più produceva più forza, cosa che gli studi sull’uomo non hanno mostrato in modo chiaro.

2. In cosa ACE-031 è diverso da ACE-083 e dalla follistatina?

Dopo ACE-031 Acceleron ha sviluppato ACE-083, che perseguiva lo stesso obiettivo muscolare con una molecola pensata per restare nel punto in cui viene iniettata. I due farmaci sono falliti per ragioni diverse, ed è la cosa più utile da sapere quando li si confronta.

Fonti: Attie e colleghi, lo studio di Campbell e colleghi sulla distrofia di Duchenne e l’annuncio di Acceleron del marzo 2020 su ACE-083.

La follistatina-344 è una terza strada: una proteina naturale che lega miostatina e activine, studiata nell’uomo solo come terapia genica. Nessuno dei tre ha un uso approvato, e i risultati dell’uno non si possono prendere in prestito per l’altro.

3. Cosa hanno trovato gli studi sull’uomo con ACE-031?

Sono stati pubblicati solo due studi sull’uomo. Nessuno dei due ha arruolato uomini senza malattie muscolari, atleti o persone che stavano perdendo peso.

Una dose in donne sane in postmenopausa

Attie e colleghi hanno assegnato in modo randomizzato 48 donne sane in postmenopausa, con rapporto 3:1, a una singola iniezione sottocutanea di ACE-031, da 0,02 a 3 mg/kg, oppure di placebo (NCT00755638). La dose più alta ha prodotto queste variazioni al giorno 29:

Gli autori hanno inoltre riportato variazioni significative di marcatori ematici che hanno interpretato come favorevoli per il metabolismo osseo e dei grassi. Uno studio successivo a dosi multiple su 70 donne sane in postmenopausa si è concluso nel 2011, ma i suoi risultati non sono mai stati resi disponibili né pubblicati (NCT00952887).

Bambini con distrofia muscolare di Duchenne

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia ereditaria in cui manca la proteina muscolare distrofina e il muscolo si deteriora progressivamente. Lo studio di fase 2 ha arruolato bambini che camminavano, di età pari o superiore a 4 anni, che usavano corticosteroidi da almeno un anno; ogni gruppo di dose è stato trattato per 12 settimane e seguito per altre 12 (Campbell e colleghi). Un terzo gruppo di dose previsto non è mai stato arruolato perché lo studio si è fermato dopo il secondo.

Risultati del registro circa 24 settimane dopo l’inizio (NCT01099761):

L’articolo pubblicato parla di tendenze: la distanza percorsa è rimasta stabile mentre i bambini più grandi con il placebo peggioravano, e massa magra e densità ossea tendevano ad aumentare. Nulla di tutto ciò ha raggiunto la significatività statistica. Con sei bambini nel gruppo placebo, ampie dispersioni e bambini che guadagnano massa magra semplicemente crescendo, la tabella non può dimostrare che ACE-031 abbia migliorato la funzione, e i test di forza con dinamometro manuale non hanno favorito il farmaco in modo coerente.

4. Perché ACE-031 è stato fermato?

Lo studio è terminato a causa di effetti vascolari. Il registro elenca questi eventi avversi (NCT01099761):

Le teleangectasie sono piccoli vasi sanguigni dilatati che diventano visibili sulla pelle. Campbell e colleghi descrivono gli eventi come né gravi né severi, ma affermano che questi effetti al di fuori del muscolo hanno contribuito all’interruzione del farmaco. L’estensione in aperto su 11 bambini è stata interrotta per gli stessi motivi di sicurezza (NCT01239758).

La spiegazione legata a BMP9

Le ricerche successive di Acceleron indicano la proteina morfogenetica ossea 9 (BMP9), un segnale coinvolto nella regolazione dei vasi sanguigni. Li e colleghi hanno riportato che il disegno ActRIIB-Fc a due bracci cattura BMP9 e ha alterato la crescita dei vasi in un test sulla retina di topo, e hanno progettato una molecola successiva specificamente per evitare di legarla. Ex scienziati di Acceleron hanno poi attribuito gli effetti vascolari di ACE-031 al blocco di segnali diversi da miostatina e activina A, in particolare BMP9 (Cadena e colleghi, 2026). Questa è l’interpretazione dello sviluppatore, basata su lavori su animali e di laboratorio; nessuno studio sull’uomo l’ha verificata direttamente.

Un farmaco approvato affine mostra lo stesso schema

Sotatercept (Winrevair), una proteina di fusione affine, il recettore dell’activina IIA-Fc, approvata per l’ipertensione arteriosa polmonare, riporta nella sua scheda tecnica lo stesso tipo di effetti. Nel suo studio STELLAR, l’epistassi si è verificata nel 22,1% dei pazienti trattati contro l’1,9% con il placebo, e la teleangectasia nel 16,6% contro il 4,4% (scheda tecnica statunitense di Winrevair). È una molecola diversa per una malattia diversa, ma mostra che il segnale vascolare è una caratteristica nota di questa famiglia di farmaci e non un episodio isolato.

5. ACE-031 è approvato o legale?

Nessuna autorità regolatoria al mondo ha ricevuto una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per ACE-031. Il suo percorso, dal registro degli studi e dai documenti depositati da Acceleron:

Il prospetto informativo del 2013 di Acceleron afferma che, dopo ulteriori dati di tossicologia animale, i partner hanno giudicato sbagliato il rapporto rischio-beneficio per bambini piccoli con una malattia che consuma il muscolo, e che Acceleron non aveva piani per riprendere lo sviluppo.

• Stati Uniti. Essendo una proteina e non uno steroide anabolizzante, ACE-031 non compare nell’elenco della tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13). Non essere inserito in tabella non ne fa un medicinale approvato o legalmente commercializzato.
• Sport. La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA indica ACE-031 come esempio di recettore dell’activina esca alla voce S4.3, agenti che impediscono l’attivazione del recettore dell’activina IIB. Si tratta di sostanze non specificate, vietate dentro e fuori competizione. La follistatina rientra nella stessa classe.

6. Quali dosi sono state studiate e quanto dura l’effetto di ACE-031?

Non esiste una dose approvata. Le uniche dosi nell’uomo provengono dagli studi e descrivono un’esposizione sperimentale sotto supervisione medica, non uno schema che qualcuno abbia convalidato:

Nello studio a dose singola l’esposizione nel sangue è aumentata in proporzione alla dose e l’emivita media di eliminazione era di 10–15 giorni. L’emivita è il tempo necessario perché il livello nel sangue si dimezzi, quindi una emivita lunga spiega gli intervalli di due e quattro settimane tra le dosi nello studio sulla DMD. Significa anche che, quando compare un effetto indesiderato, il farmaco resta presente per settimane.

La dose più alta nella DMD, 1,0 mg/kg ogni due settimane, è quella a cui si sono verificate la maggior parte delle epistassi e delle teleangectasie. Non esistono dati sull’uomo oltre le 12 settimane di somministrazione.

7. Cosa c’è nei prodotti venduti online come ACE-031?

Con il farmaco abbandonato, tutto ciò che oggi viene venduto con questo nome non proviene dal programma di Acceleron. Reichel e colleghi hanno acquistato 14 prodotti etichettati ACE-031 da venditori online in Gran Bretagna, nell’Europa continentale, in Cina e negli Stati Uniti, ciascuno contrassegnato come solo per ricerca o non per uso umano:

I biologici clinici come ACE-031 sono prodotti in cellule di mammifero, e il recettore a lunghezza intera trovato in questi flaconi comprende parti di ancoraggio alla membrana che il farmaco deliberatamente non ha. Quale effetto abbia questo materiale nelle persone è sconosciuto, e i dati degli studi sopra riportati non si applicano ad esso.

I ricercatori hanno mostrato che un test antidoping già in uso per luspatercept, un medicinale ActRIIB-Fc affine, segnala anche questo materiale contraffatto. Dopo una dose da 10 mg/kg nei ratti, il materiale poteva essere rilevato nel sangue a 48 ore ma non più al giorno 7; gli autori avvertono che la finestra nell’uomo potrebbe non coincidere.

8. ACE-031 potrebbe aiutare a preservare il muscolo con un GLP-1?

Nessuno studio ha testato ACE-031 con semaglutide, tirzepatide o qualsiasi altro farmaco per la perdita di peso. Non ci sono evidenze sul fatto che proteggerebbe la massa magra durante un deficit calorico, né dati sulle interazioni. La preoccupazione alla base della domanda è reale, e la guida alla perdita di muscolo con i GLP-1 spiega cosa misurano gli studi, ma ACE-031 non ha alcuna risposta testata da offrire.

Dalla storia di ACE-031 vale la pena tenere a mente tre fatti. L’aumento di massa magra nell’uomo è stato modesto e misurato dopo una singola dose. Nell’unico studio sull’uomo a dosi multiple, gli aumenti di massa magra non si sono tradotti chiaramente in una migliore capacità di cammino o in maggiore forza. E la portata di questo farmaco su tutto il corpo è ciò che ha prodotto gli effetti vascolari che ne hanno segnato la fine.

Cosa si può misurare davvero

Gli studi su ACE-031 offrono un modello di ciò che è significativo misurare nella ricerca sul muscolo: massa magra con DXA, volume muscolare con risonanza magnetica, densità ossea, test del cammino a tempo e forza misurata su articolazioni specifiche. Sono esiti che un medico sa interpretare. Una bilancia da bagno o lo specchio non possono distinguere il muscolo dall’acqua o dal grasso.

Poiché il segnale di sicurezza era vascolare, gli eventi che hanno posto fine allo studio, le epistassi e i vasi cutanei dilatati visibili, sono le osservazioni che un medico vorrebbe più di tutte vedere datate e registrate. Nessuna delle fonti esaminate qui riporta esiti sugli ormoni riproduttivi o sulla fertilità per ACE-031, quindi non si può dire nulla in merito.

Un registro personale non può confermare cosa contenesse un flacone, e i test citati sopra suggeriscono che i flaconi venduti come ACE-031 di solito contengono altro. Ciò che un registro può fare è tenere date, prodotti, misurazioni della composizione corporea, valori di forza e sintomi in un’unica cronologia che un medico può rivedere. La guida al monitoraggio dell’emivita spiega perché un’emivita di 10–15 giorni significa che effetti ed effetti collaterali possono comparire molto dopo la data di una dose.

9. Domande frequenti su ACE-031

• ACE-031 è la stessa cosa del ramatercept?

  Sì. Ramatercept è la denominazione comune internazionale di ACE-031, la proteina di fusione recettore dell'activina IIB-Fc sviluppata da Acceleron Pharma. I registri degli studi la chiamano anche ActRIIB-IgG1.

• Perché ACE-031 è stato interrotto?

  Uno studio controllato con placebo in bambini con distrofia muscolare di Duchenne è stato fermato nel 2011 dopo la comparsa di epistassi e teleangectasie nei bambini trattati. Dopo aver esaminato ulteriori dati di tossicologia animale, nel 2013 Acceleron e Shire hanno concluso che il rapporto rischio-beneficio non era adatto ai pazienti a cui il farmaco era destinato.

• ACE-031 è legale?

  Non è mai stato approvato come medicinale in nessun paese. Negli Stati Uniti è una proteina, non uno steroide anabolizzante, e non è nell'elenco della tabella III (Schedule III), ma questo non ne fa un farmaco approvato. La WADA lo vieta per nome in ogni momento.

• Quali sono gli effetti collaterali di ACE-031?

  Nello studio sulla distrofia di Duchenne, epistassi e teleangectasie (piccoli vasi sanguigni dilatati nella pelle) si sono verificate ciascuna in 5 bambini su 9 alla dose più alta e in nessuno con il placebo. Sono stati segnalati anche arrossamento nel sito di iniezione e mal di testa. Non sono stati registrati eventi avversi gravi, ma gli effetti vascolari hanno contribuito a porre fine allo sviluppo.

• Quanto tempo resta ACE-031 nell'organismo?

  In donne sane in postmenopausa, l'emivita media di eliminazione dopo una sola iniezione era di 10–15 giorni. Significa che il farmaco resta nel corpo per settimane, anche dopo la comparsa degli effetti collaterali.

• ACE-031 fa crescere i muscoli?

  Nelle persone, una singola dose elevata ha prodotto aumenti modesti di massa magra e di volume della coscia nell'arco di quattro settimane in donne anziane sane. Gli studi sugli animali hanno mostrato aumenti maggiori. Nessuno studio ha coinvolto uomini sani, atleti né valutato la forza in persone sane.

• ACE-031 si può usare con semaglutide o tirzepatide per mantenere il muscolo?

  No: nessuno studio ha testato questa combinazione, quindi non ci sono evidenze né su un'eventuale maggiore conservazione del muscolo né su interazioni. ACE-031 inoltre non è disponibile come medicinale, e i prodotti venduti con questo nome non lo contenevano quando sono stati analizzati.

• ACE-031 è la stessa cosa di ACE-083?

  No. Entrambi provengono da Acceleron e agiscono su segnali che limitano il muscolo, ma ACE-031 è costruito a partire dal recettore dell'activina IIB e agisce in tutto il corpo, mentre ACE-083 è una proteina a base di follistatina progettata per agire nel muscolo in cui viene iniettata. ACE-031 è stato fermato per motivi di sicurezza; ACE-083 è stato fermato perché la crescita muscolare non migliorava la funzione.

10. Fonti