Che cos’è la lonapegsomatropina?

1. Come agisce un profarmaco dell’ormone della crescita?

Un profarmaco è una molecola che diventa attiva solo dopo essere stata trasformata dall’organismo. In questo caso, una molecola di somatropina da 22 kDa è unita a quattro catene di metossi-PEG da 10 kDa attraverso un linker, formando un coniugato da 63 kDa (etichetta FDA). L’ingombro del trasportatore rallenta l’eliminazione dall’organismo, permettendo a una singola iniezione di coprire un’intera settimana.

Il linker costituisce la componente TransCon del progetto. Secondo la revisione degli sviluppatori del 2017, si scinde spontaneamente ai normali valori di pH e temperatura dell’organismo — un processo chiamato autoidrolisi — senza bisogno di enzimi. Ogni scissione libera una molecola di somatropina identica all’ormone delle iniezioni giornaliere, mentre il trasportatore vuoto viene eliminato attraverso i reni.

Questo meccanismo la distingue dai prodotti di GH a lunga durata d’azione che modificano direttamente l’ormone. Il somapacitan (Sogroya), ad esempio, è un analogo del GH con una sostituzione amminoacidica più una catena laterale che si lega all’albumina, una comune proteina del sangue (etichetta di Sogroya). Con la lonapegsomatropina, la molecola che agisce sui recettori del GH è la somatropina nativa.

Una volta rilasciato, l’ormone si comporta come qualsiasi somatropina. Agisce sui tessuti direttamente — ad esempio aumentando la demolizione dei grassi e il rilascio di glucosio da parte del fegato — e indirettamente innalzando il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), che stimola la crescita ossea nei bambini (etichetta FDA).

2. Quanto dura e che aspetto ha la curva settimanale?

Il dosaggio settimanale produce un aumento e una discesa lungo ciascun intervallo di sette giorni, anziché picchi giornalieri. Allo stato stazionario (steady state), la scheda tecnica riporta i seguenti valori; i dati pediatrici sono medie osservate, mentre i dati sugli adulti sono stime ottenute da modelli (etichetta FDA).

Dalla scheda tecnica derivano diversi aspetti pratici:

• Emivita. Nei bambini, il profarmaco ha mostrato un’emivita media di 30,7 ore, con un’ampia variazione (±12,7 h). La somatropina rilasciata ha mostrato un’emivita apparente di circa 25 ore.
• Nessun accumulo. Dosi settimanali ripetute non hanno portato a un accumulo significativo né del profarmaco né della somatropina libera.
• Tempistiche dell’IGF-1. L’IGF-1 raggiunge il picco circa 2 giorni dopo un’iniezione, mentre il livello che rappresenta meglio la media settimanale si registra circa 4,5 giorni dopo la somministrazione.
• Dose e IGF-1 negli adulti. Ogni variazione di dose di 1 mg/settimana sposta il punteggio di deviazione standard (SDS, che indica quanto un valore si discosta dalla media per età e sesso) medio settimanale dell’IGF-1 di circa 0,7.
• Compromissione d’organo. Non sono stati condotti studi in persone con compromissione renale o epatica.

I primi dati sull’uomo sono giunti da uno studio di prima somministrazione nell’uomo condotto su 44 uomini sani a cui è stata somministrata una dose di lonapegsomatropina, somatropina giornaliera o placebo. I picchi di GH e l’esposizione all’IGF-1 sono risultati paragonabili a dosi equivalenti di GH giornaliero e sono aumentati in proporzione alla dose. Un visualizzatore di emivita può tracciare una curva di decadimento, ma non riprodurrà questo processo in due fasi di rilascio ed eliminazione; i valori misurati riportati nella scheda tecnica rappresentano quindi il riferimento migliore.

3. Cosa hanno mostrato gli studi nei bambini?

Lo studio registrativo heiGHt ha arruolato 161 bambini in età prepuberale con GHD che non avevano mai ricevuto GH. Sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere lonapegsomatropina settimanale o somatropina giornaliera, entrambe a un totale di 0,24 mg/kg a settimana, per 52 settimane. Lo studio era in aperto, condotto in 73 centri distribuiti in 15 Paesi.

Il prodotto settimanale è risultato non inferiore e, per quanto riguarda la velocità di crescita, statisticamente superiore. L’età ossea è progredita a un ritmo simile e gli eventi avversi e la formazione di anticorpi sono risultati paragonabili tra i gruppi. Diversi autori erano dipendenti del produttore.

Studi precedenti e successivi completano il quadro:

Gli studi di estensione non prevedevano un gruppo di confronto. Dimostrano che i guadagni di crescita si sono mantenuti nel corso degli anni, non che il prodotto settimanale sia superiore al GH giornaliero su tale arco di tempo.

4. Cosa ha mostrato lo studio sugli adulti riguardo a massa grassa e massa magra?

L’indicazione per gli adulti si basa sullo studio foresiGHt, che ha randomizzato in parti uguali 259 adulti con GHD a ricevere lonapegsomatropina settimanale, placebo settimanale (entrambi in doppio cieco) oppure somatropina giornaliera in aperto, con un follow-up di 38 settimane. L’esito primario era la variazione della percentuale di grasso del tronco misurata tramite DXA, una scansione della composizione corporea a raggi X a bassa dose.

Nel braccio trattato con somatropina giornaliera, il grasso del tronco è sceso di 3,1 punti e l’SDS medio dell’IGF-1 ha raggiunto 0,49. La scheda tecnica dell’FDA precisa che non è stato effettuato alcun confronto statistico formale tra il braccio settimanale e quello giornaliero, perciò lo studio non può stabilire quale dei due funzioni meglio per la composizione corporea.

Nell’estensione in aperto di 52 settimane, 220 partecipanti (88,7%) hanno proseguito con il farmaco settimanale. Le variazioni della composizione corporea si sono mantenute fino a 90 settimane e il 5,1% ha manifestato reazioni nel sito di iniezione. Un precedente studio di fase 2 più piccolo su 37 adulti aveva riscontrato un’esposizione al GH e all’IGF-1 simile a quella del GH giornaliero nell’arco di 4 settimane, senza comparsa di anticorpi anti-GH.

Questo dato è rilevante per la perdita muscolare durante l’uso di un GLP-1?

Chi assume semaglutide o tirzepatide si interroga spesso sulla massa magra durante la perdita di peso con i GLP-1. L’aumento di 1,7 kg di massa magra riportato sopra è stato misurato in adulti il cui organismo era carente di ormone della crescita. Non dimostra quale effetto avrebbe il farmaco in una persona con livelli normali di GH, e nessuno studio ha testato la lonapegsomatropina in associazione a un farmaco GLP-1.

5. Per chi è approvato Skytrofa e qual è il dosaggio?

La scheda tecnica statunitense comprende i bambini con deficit di crescita dovuto a un’inadeguata secrezione di GH che abbiano almeno 1 anno di età e 11,5 kg di peso, e gli adulti con GHD che necessitano di terapia sostitutiva (etichetta FDA). Non è indicato per il deficit di crescita dovuto a sindrome di Prader-Willi geneticamente confermata. La scheda tecnica richiede un esame oculistico prima dell’inizio della terapia per escludere un edema della papilla ottica.

In Europa, l’EMA ha autorizzato il medicinale nel gennaio 2022, dapprima con il nome Lonapegsomatropin Ascendis Pharma e successivamente come Skytrofa. L’indicazione registrata è il deficit di crescita correlato a GHD nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 3 e 18 anni.

Le dosi iniziali riportate in scheda tecnica sono indicate di seguito a solo titolo di riferimento; le dosi effettive vengono stabilite e adeguate dal medico prescrittore.

Gli estrogeni orali attenuano la risposta dell’IGF-1 al GH, motivo per cui questi adulti iniziano con una dose più elevata. Per chi passa dal GH giornaliero, la scheda tecnica indica di attendere almeno 8 ore dopo l’ultima iniezione giornaliera prima della prima dose settimanale; per chi passa da un altro prodotto di GH settimanale, almeno 7 giorni. Il prodotto è disponibile in 14 dosaggi in cartuccia da 0,7 a 13,3 mg di somatropina equivalente.

6. Quali sono gli effetti collaterali e i rischi?

Non è presente alcuna avvertenza in riquadro (boxed warning). Le avvertenze sono quelle condivise da tutti i prodotti a base di somatropina, a cui si aggiunge la lipoatrofia (perdita di tessuto adiposo sottocutaneo) derivante dall’iniezione ripetuta nello stesso punto (etichetta FDA).

Sono emerse anche variazioni nei parametri di laboratorio. Rispetto al GH giornaliero, i bambini hanno mostrato una maggiore probabilità di sviluppare livelli elevati di fosfato (44,2% vs 30,2%) o di fosfatasi alcalina (19,2% vs 9,4%), mentre negli adulti si è registrata una fosfatasi alcalina elevata nel 14% dei casi contro il 6% con il placebo.

Glicemia dopo una dose settimanale

Il GH riduce la sensibilità all’insulina e può smascherare una ridotta tolleranza al glucosio o un diabete di tipo 2; pertanto, la scheda tecnica richiede il monitoraggio della glicemia in tutti i pazienti. Due case report pediatrici richiamano l’attenzione sui giorni immediatamente successivi a un’iniezione. Un bambino di 12 anni con obesità e prediabete ha presentato una glicemia di 500 mg/dL un giorno dopo la prima iniezione e ha avuto bisogno di insulina per un breve periodo (Alkhatib e colleghi). Un ragazzo di 13 anni con obesità e ipopituitarismo, senza precedenti problemi glicemici, ha sviluppato chetoacidosi diabetica due giorni dopo una prima dose, risoltasi una volta sospeso il GH (Mustafa e colleghi). I singoli casi clinici non permettono di stabilire una frequenza.

Altre avvertenze e controindicazioni riportate in scheda tecnica

• Malattia critica acuta. Dosi farmacologiche di somatropina hanno aumentato la mortalità dopo interventi chirurgici a cuore aperto o addominali, politraumi o insufficienza respiratoria acuta; la malattia critica acuta costituisce una controindicazione.
• Tumori. Una neoplasia maligna attiva è una controindicazione. Chi è sopravvissuto a un tumore infantile ed è stato sottoposto a radioterapia cranica presenta un rischio maggiore di sviluppare un secondo tumore, per lo più meningiomi.
• Pressione intracranica. L’ipertensione intracranica, con cefalea, alterazioni della vista e vomito, compare solitamente entro 8 settimane e regredisce alla sospensione del trattamento.
• Liquidi e articolazioni. Gonfiore, dolori articolari e muscolari e sindrome del tunnel carpale sono generalmente transitori e dipendono dalla dose.
• Assi ormonali. Il GH può ridurre il cortisolo, smascherare un iposurrenalismo centrale e causare o peggiorare un ipotiroidismo centrale.
• Bambini. Epifisiolisi della testa del femore (una lesione della cartilagine di accrescimento dell’anca), progressione della scoliosi e pancreatite; nei bambini con sindrome di Prader-Willi sono stati segnalati decessi improvvisi durante la terapia con somatropina in presenza di obesità grave o problemi respiratori.
• Altre controindicazioni. Cartilagini di accrescimento chiuse nei bambini, retinopatia diabetica proliferante attiva o non proliferante grave e ipersensibilità al farmaco o ai suoi eccipienti.

Anticorpi e trasportatore PEG

Negli studi di fase 3, anticorpi leganti sono comparsi nel 6,3% di 304 bambini e nel 5,7% di 247 adulti; nessuno di essi ha neutralizzato il farmaco né è risultato associato a effetti collaterali o a una risposta ridotta (etichetta FDA). La revisione degli sviluppatori osserva che negli studi sugli animali la somministrazione ripetuta di proteine PEGilate ha talvolta prodotto vacuoli — piccoli spazi pieni di liquido — nelle cellule spazzino e nelle cellule dei tubuli renali, senza disfunzione d’organo associata. Si tratta di dati animali e non sono stati condotti studi di cancerogenicità sulla lonapegsomatropina.

Non esistono dati sull’uso in gravidanza nell’uomo per questo prodotto. La scheda tecnica rileva che decenni di dati sulla somatropina non hanno evidenziato un aumento associato al farmaco di difetti congeniti o aborto spontaneo, e che non vi sono dati sul passaggio nel latte materno.

7. Cosa interagisce con la lonapegsomatropina?

La sezione sulle interazioni della scheda tecnica elenca quanto segue (etichetta FDA):

I farmaci GLP-1 utilizzati per il diabete rientrano nel gruppo degli ipoglicemizzanti, ma nessuno studio ha esaminato la lonapegsomatropina insieme a semaglutide, tirzepatide o altri farmaci incretinici. Chi assume entrambi i trattamenti dovrebbe far coordinare il monitoraggio della glicemia ai propri medici prescrittori.

8. È legale ed è vietata nello sport?

Negli Stati Uniti, Skytrofa è un farmaco biologico soggetto a prescrizione e la sua scheda tecnica indica che la somatropina non è una sostanza controllata. Una legge federale distinta, che nella definizione di ormone della crescita umano include la somatropina e i suoi analoghi, punisce penalmente la distribuzione consapevole della sostanza salvo che per un uso autorizzato dall’FDA e prescritto da un medico. Le pene arrivano fino a 5 anni di reclusione, o 10 se è coinvolto un minore (21 U.S.C. 333).

La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA) vieta in ogni momento l’ormone della crescita, i suoi analoghi e i suoi frammenti, classificandoli come sostanze non specificate. Elenca per nome la lonapegsomatropina, insieme agli altri prodotti settimanali somapacitan e somatrogon.

Al di fuori del GHD, l’unica esposizione nell’uomo è lo studio a dose singola di prima somministrazione nell’uomo condotto su uomini sani. Non esistono evidenze da studi clinici su composizione corporea, prestazioni sportive o invecchiamento in persone con livelli normali di GH.

9. Cosa si può misurare o monitorare con uno schema settimanale?

Poiché il farmaco segue un ciclo settimanale, il momento di ciascuna misurazione rispetto all’ultima iniezione influenza il valore rilevato. L’elenco di monitoraggio della scheda tecnica fornisce i principali punti di controllo (etichetta FDA):

Un registro che includa il giorno e il sito di iniezione rende questi risultati più facili da interpretare. Annotare la data e l’ora di ogni dose consente al medico di verificare se il prelievo di IGF-1 è caduto nella finestra di 4–5 giorni, se una glicemia elevata si è verificata nei primi giorni dopo una dose e se uno stesso sito di iniezione viene utilizzato troppo spesso, aspetto importante per prevenire la lipoatrofia.

Per chi assume anche un farmaco GLP-1, tenere entrambi gli schemi posologici, i valori della glicemia, il gonfiore e il peso in un unico registro del trattamento aiuta l’équipe medica prescrittrice a distinguere gli effetti di ciascun farmaco. Un registro può mostrare tempistiche e andamenti, ma non può stabilire quale medicinale abbia causato una variazione.

10. Domande frequenti sulla lonapegsomatropina

• La lonapegsomatropina è uguale all'HGH?

  Rilascia lo stesso ormone. La molecola iniettata è somatropina legata a un trasportatore di polietilenglicole, e l'ormone che viene rilasciato sotto la pelle è somatropina non modificata da 22 kDa, identica al GH contenuto nei prodotti giornalieri.

• Quanto tempo rimane nel tuo organismo la lonapegsomatropina?

  La scheda tecnica dell'FDA (l'agenzia statunitense per i farmaci) riporta un'emivita media di circa 30,7 ore per il profarmaco nei bambini e un'emivita apparente di circa 25 ore per la somatropina rilasciata. Con il dosaggio settimanale, la scheda tecnica non ha riscontrato un accumulo significativo di nessuna delle due forme da una dose alla successiva.

• Quali sono gli effetti collaterali di Skytrofa?

  Nello studio pediatrico, infezioni virali, febbre, tosse, nausea e vomito, sanguinamenti come epistassi e dolori articolari sono risultati più frequenti rispetto al GH giornaliero. Negli adulti, gonfiore e ipotiroidismo centrale sono risultati più frequenti rispetto al placebo. Le avvertenze di classe includono glicemia elevata, aumento della pressione intracranica e ritenzione di liquidi.

• La lonapegsomatropina è legale?

  Negli Stati Uniti è un farmaco biologico soggetto a prescrizione e la scheda tecnica precisa che la somatropina non è una sostanza controllata. In base a una legge federale distinta, distribuire consapevolmente ormone della crescita umano o i suoi analoghi al di fuori di un uso autorizzato dall'FDA e prescritto da un medico costituisce un reato.

• La lonapegsomatropina può essere usata insieme alla semaglutide?

  Nessuno studio ha testato questa combinazione. La scheda tecnica indica che il GH riduce la sensibilità all'insulina e che le dosi di insulina e di altri farmaci ipoglicemizzanti potrebbero richiedere un aggiustamento; pertanto, qualsiasi combinazione è una decisione che spetta ai medici prescrittori.

• Skytrofa aumenta la massa muscolare negli adulti sani?

  Non esistono evidenze né in un senso né nell'altro. L'aumento della massa magra osservato nello studio foresiGHt derivava dalla sostituzione di un ormone mancante in adulti con deficit di GH. Nessuno studio ha somministrato lonapegsomatropina a persone con livelli normali di GH, al di là delle dosi singole nello studio di prima somministrazione nell'uomo.

• La lonapegsomatropina è vietata nello sport?

  Sì. La Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 dell'Agenzia mondiale antidoping (WADA) vieta in ogni momento l'ormone della crescita e i suoi analoghi e cita la lonapegsomatropina come esempio.

• In cosa differisce Skytrofa da Sogroya?

  Skytrofa rilascia somatropina non modificata a partire da un trasportatore rimovibile. Sogroya (somapacitan) è invece una molecola di GH modificata, con una sostituzione di un singolo amminoacido e una catena laterale aggiunta che si lega all'albumina nel sangue.

11. Fonti