¿Qué es la lonapegsomatropina?

1. ¿Cómo funciona un profármaco de hormona del crecimiento?

Un profármaco es una molécula que solo se vuelve activa después de que el organismo la transforma. En este caso, una molécula de somatropina de 22 kDa está unida mediante un enlazador a cuatro cadenas de metoxi-PEG de 10 kDa, lo que da un conjugado de 63 kDa (ficha técnica de la FDA). El voluminoso portador frena su eliminación del organismo, de modo que una sola inyección puede cubrir una semana.

El enlazador es la parte TransCon del diseño. Según la revisión de 2017 de los desarrolladores, se rompe por sí solo al pH y la temperatura normales del cuerpo, un proceso llamado autohidrólisis, sin necesidad de enzimas. Cada ruptura libera una molécula de somatropina idéntica a la hormona de las inyecciones diarias, mientras que el portador vacío se elimina por los riñones.

Eso la distingue de los productos de GH de acción prolongada que modifican la propia hormona. El somapacitán (Sogroya), por ejemplo, es un análogo de la GH con una sustitución de un aminoácido más una cadena lateral que se une a la albúmina, una proteína común de la sangre (ficha técnica de Sogroya). Con la lonapegsomatropina, la molécula que actúa sobre los receptores de GH es somatropina nativa.

Una vez liberada, la hormona se comporta como cualquier somatropina. Actúa directamente sobre los tejidos, por ejemplo aumentando la degradación de grasa y la producción de glucosa en el hígado, e indirectamente elevando el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), que impulsa el crecimiento óseo en los niños (ficha técnica de la FDA).

2. ¿Cuánto dura y cómo es la curva semanal?

La dosis semanal produce una subida y una bajada en cada intervalo de siete días, en lugar de picos diarios. En estado estacionario, la ficha técnica indica estos valores; las cifras pediátricas son medias observadas y las de adultos son estimaciones de un modelo (ficha técnica de la FDA).

De la ficha técnica se desprenden varios puntos prácticos:

• Vida media. En niños, el profármaco tuvo una vida media promedio de 30,7 horas, con amplia variación (±12,7 h). La somatropina liberada tuvo una vida media aparente de unas 25 horas.
• Sin acumulación. Las dosis semanales repetidas no produjeron una acumulación significativa del profármaco ni de la somatropina libre.
• Momento del IGF-1. El IGF-1 alcanza su pico unos 2 días después de una inyección, y el nivel que mejor representa la media semanal se da unos 4,5 días después.
• Dosis e IGF-1 en adultos. Cada cambio de 1 mg/semana en la dosis mueve la puntuación de desviación estándar (SDS, cuánto se aleja un valor de la media para la edad y el sexo) del IGF-1 medio semanal en aproximadamente 0,7.
• Insuficiencia de órganos. No se han realizado estudios en personas con insuficiencia renal o hepática.

Los primeros datos en humanos proceden de un ensayo de primera administración en humanos con 44 hombres sanos que recibieron una dosis de lonapegsomatropina, somatropina diaria o placebo. Los picos de GH y la exposición al IGF-1 fueron comparables a los de dosis equivalentes de GH diaria y aumentaron de forma proporcional a la dosis. Un visualizador de vida media puede esbozar una curva de descenso, pero no reproducirá esta liberación y eliminación en dos pasos, por lo que los valores medidos de la ficha técnica son una mejor referencia.

3. ¿Qué mostraron los ensayos en niños?

El ensayo heiGHt, el ensayo pivotal, incluyó a 161 niños prepuberales con DGH que nunca habían recibido GH. Se aleatorizaron en proporción 2:1 a lonapegsomatropina semanal o somatropina diaria, ambas con un total de 0,24 mg/kg por semana, durante 52 semanas. El estudio fue abierto y se realizó en 73 centros de 15 países.

El producto semanal fue no inferior y, en velocidad de crecimiento, estadísticamente superior. La edad ósea avanzó a un ritmo similar, y los eventos adversos y la formación de anticuerpos fueron comparables entre los grupos. Varios autores eran empleados del fabricante.

Los estudios anteriores y posteriores completan el panorama:

Los estudios de extensión no tuvieron grupo de comparación. Muestran que las ganancias de crecimiento se mantuvieron durante años, no que el producto semanal supere a la GH diaria en ese periodo.

4. ¿Qué mostró el ensayo en adultos sobre la grasa y la masa magra?

La indicación en adultos se basa en foresiGHt, que aleatorizó a 259 adultos con DGH en partes iguales a lonapegsomatropina semanal, placebo semanal (ambos con doble ciego) o somatropina diaria en régimen abierto, con 38 semanas de seguimiento. Su variable principal fue cuánto cambió el porcentaje de grasa del tronco en la DXA, un escáner de composición corporal con rayos X de dosis baja.

En el grupo de somatropina diaria, la grasa del tronco bajó 3,1 puntos y el SDS medio de IGF-1 terminó en 0,49. La ficha técnica de la FDA señala que no hubo una comparación estadística formal entre los grupos semanal y diario, así que el ensayo no puede decir cuál funciona mejor para la composición corporal.

En la extensión abierta de 52 semanas, 220 participantes (88,7 %) continuaron con el fármaco semanal. Los cambios en la composición corporal se mantuvieron hasta 90 semanas, y el 5,1 % tuvo reacciones en el lugar de inyección. Un estudio de fase 2 más pequeño en 37 adultos había encontrado antes una exposición a GH e IGF-1 similar a la de la GH diaria durante 4 semanas, sin anticuerpos anti-GH.

¿Importa esto para la pérdida muscular con un GLP-1?

Quienes usan semaglutida o tirzepatida suelen preguntar por la masa magra durante la pérdida de peso con GLP-1. El aumento de 1,7 kg de masa magra mencionado arriba se midió en adultos cuyo organismo carecía de hormona del crecimiento. No muestra lo que haría el fármaco en alguien con niveles normales de GH, y ningún estudio ha probado la lonapegsomatropina junto con un medicamento GLP-1.

5. ¿Para quién está aprobado Skytrofa y cómo se dosifica?

La ficha técnica de EE. UU. abarca a niños con retraso del crecimiento por secreción insuficiente de GH que tengan al menos 1 año y pesen al menos 11,5 kg, y a adultos con DGH que necesiten reemplazo (ficha técnica de la FDA). No está indicado para el retraso del crecimiento debido a un síndrome de Prader-Willi confirmado genéticamente. La ficha técnica pide un examen ocular antes de empezar para descartar la hinchazón del disco óptico.

En Europa, la EMA autorizó el medicamento en enero de 2022, primero con el nombre Lonapegsomatropin Ascendis Pharma y después como Skytrofa. Su indicación aprobada es el retraso del crecimiento por DGH en niños y adolescentes de 3 a 18 años.

Las dosis iniciales de la ficha técnica figuran a continuación. Se muestran solo como referencia; las dosis reales las fija y ajusta quien prescribe.

El estrógeno oral atenúa la respuesta del IGF-1 a la GH, por eso esos adultos empiezan con una dosis más alta. Para quienes pasan de GH diaria, la ficha técnica indica al menos 8 horas tras la última inyección diaria antes de la primera dosis semanal; si se pasa de otro producto de GH semanal, al menos 7 días. El producto se presenta en 14 concentraciones de cartucho, de 0,7 a 13,3 mg de equivalente de somatropina.

6. ¿Cuáles son los efectos secundarios y los riesgos?

No hay advertencia en recuadro (boxed warning). Las advertencias son las que comparten todos los productos de somatropina, más la lipoatrofia (pérdida de grasa bajo la piel) por inyectar repetidamente en el mismo punto (ficha técnica de la FDA).

También aparecieron cambios en los análisis. Los niños tuvieron más probabilidad que con GH diaria de pasar a fosfato alto (44,2 % frente a 30,2 %) o fosfatasa alcalina alta (19,2 % frente a 9,4 %), y los adultos tuvieron fosfatasa alcalina alta en el 14 % frente al 6 % con placebo.

Glucosa en sangre tras una dosis semanal

La GH reduce la sensibilidad a la insulina y puede poner de manifiesto una intolerancia a la glucosa o una diabetes tipo 2, por lo que la ficha técnica pide controlar la glucosa en todos los pacientes. Dos casos clínicos pediátricos apuntan a los días inmediatamente posteriores a una inyección. Un niño de 12 años con obesidad y prediabetes tuvo una glucosa en sangre de 500 mg/dL un día después de la primera inyección y necesitó insulina durante un breve periodo (Alkhatib y colaboradores). Un niño de 13 años con obesidad e hipopituitarismo, sin problemas de glucosa previos, desarrolló cetoacidosis diabética dos días después de una primera dosis, que se resolvió al suspender la GH (Mustafa y colaboradores). Los casos aislados no permiten estimar una frecuencia.

Otras advertencias y contraindicaciones de la ficha técnica

• Enfermedad crítica. La somatropina en dosis farmacológicas aumentó la mortalidad tras cirugía a corazón abierto o abdominal, politraumatismos o insuficiencia respiratoria aguda; la enfermedad crítica aguda es una contraindicación.
• Tumores. Un cáncer activo es una contraindicación. Los supervivientes de cáncer infantil que recibieron radioterapia en la cabeza tienen un riesgo mayor de un segundo tumor, sobre todo meningiomas.
• Presión dentro del cráneo. La hipertensión intracraneal, con dolor de cabeza, cambios en la visión y vómitos, suele aparecer en las primeras 8 semanas y revierte al suspender el tratamiento.
• Líquidos y articulaciones. La hinchazón, los dolores articulares y musculares y el síndrome del túnel carpiano suelen ser pasajeros y dependen de la dosis.
• Ejes hormonales. La GH puede bajar el cortisol, desenmascarar un hipoadrenalismo central y causar o empeorar un hipotiroidismo central.
• Niños. Epifisiólisis de la cabeza femoral (una lesión de la placa de crecimiento de la cadera), escoliosis progresiva y pancreatitis; en niños con síndrome de Prader-Willi se han notificado muertes súbitas con somatropina cuando había obesidad grave o problemas respiratorios.
• Otras contraindicaciones. Placas de crecimiento cerradas en niños, retinopatía diabética proliferativa activa o no proliferativa grave, e hipersensibilidad al fármaco o a sus componentes.

Anticuerpos y el portador de PEG

En los ensayos de fase 3 aparecieron anticuerpos de unión en el 6,3 % de 304 niños y el 5,7 % de 247 adultos; ninguno neutralizó el fármaco ni se asoció con efectos secundarios o una menor respuesta (ficha técnica de la FDA). La revisión de los desarrolladores señala que, en estudios con animales, la administración repetida de proteínas pegiladas ha producido a veces vacuolas, pequeños espacios llenos de líquido, en células fagocíticas y en células de los túbulos renales, sin disfunción orgánica asociada. Son datos en animales, y no se han realizado estudios de carcinogenicidad de la lonapegsomatropina.

No hay datos sobre embarazo en humanos para este producto. La ficha técnica señala que décadas de datos sobre la somatropina no han identificado un aumento de malformaciones congénitas o abortos espontáneos asociado al fármaco, y que no hay datos sobre su paso a la leche materna.

7. ¿Qué interactúa con la lonapegsomatropina?

La sección de interacciones de la ficha técnica incluye lo siguiente (ficha técnica de la FDA):

Los medicamentos GLP-1 que se usan para la diabetes entran en el grupo de los hipoglucemiantes, pero ningún estudio ha examinado la lonapegsomatropina junto con semaglutida, tirzepatida u otros fármacos incretínicos. Quien tome ambos necesitaría que sus médicos prescriptores coordinaran el control de la glucosa.

8. ¿Es legal y está prohibida en el deporte?

En EE. UU., Skytrofa es un medicamento biológico de venta con receta, y su ficha técnica indica que la somatropina no es una sustancia controlada. Una ley federal distinta, que define la hormona del crecimiento humana de forma que incluye la somatropina y sus análogos, tipifica como delito su distribución a sabiendas, salvo para un uso autorizado por la FDA y prescrito por un médico. Las penas llegan a 5 años de prisión, o a 10 si hay un menor implicado (21 U.S.C. 333).

La Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA prohíbe en todo momento la hormona del crecimiento, sus análogos y sus fragmentos, y los clasifica como sustancias no especificadas. Cita la lonapegsomatropina por su nombre, junto con los otros productos semanales somapacitán y somatrogón.

Fuera de la DGH, la única exposición en humanos es el estudio de primera administración en humanos con dosis única en hombres sanos. No hay evidencia de ensayos sobre composición corporal, rendimiento o envejecimiento en personas con niveles normales de GH.

9. ¿Qué se puede medir o registrar con una pauta semanal?

Como el fármaco sigue un ciclo semanal, el momento de cada medición respecto a la última inyección influye en cómo se interpreta. La lista de controles de la ficha técnica ofrece los puntos de control principales (ficha técnica de la FDA):

Un registro que incluya el día y el lugar de la inyección facilita la interpretación de estos resultados. Anotar la fecha y la hora de cada dosis permite al médico ver si una extracción de IGF-1 cayó en la ventana de 4–5 días, si una glucosa alta se registró en los primeros días tras una dosis y si se está usando en exceso un mismo lugar de inyección, algo importante para la lipoatrofia.

Si además tomas un medicamento GLP-1, llevar ambas pautas, las glucemias, la hinchazón y el peso en un mismo registro de tratamiento ayuda al equipo que prescribe a separar los efectos de cada fármaco. Un registro puede mostrar momentos y patrones; no puede establecer qué medicamento causó un cambio.

10. Preguntas frecuentes sobre la lonapegsomatropina

• ¿La lonapegsomatropina es lo mismo que la HGH?

  Aporta la misma hormona. La molécula inyectada es somatropina unida a un portador de polietilenglicol, y la hormona que se libera bajo la piel es somatropina de 22 kDa sin modificar, idéntica a la GH de los productos diarios.

• ¿Cuánto tiempo permanece la lonapegsomatropina en el organismo?

  La ficha técnica de la FDA indica una vida media promedio de unas 30,7 horas para el profármaco en niños y una vida media aparente de unas 25 horas para la somatropina liberada. Con la dosis semanal, la ficha técnica no encontró una acumulación relevante de ninguno de los dos de una dosis a la siguiente.

• ¿Cuáles son los efectos secundarios de Skytrofa?

  En el ensayo pediátrico, las infecciones virales, la fiebre, la tos, las náuseas y los vómitos, los sangrados como el de nariz y el dolor articular fueron más frecuentes que con GH diaria. En adultos, la hinchazón y el hipotiroidismo central fueron más frecuentes que con placebo. Las advertencias de clase incluyen glucosa alta en sangre, aumento de la presión dentro del cráneo y retención de líquidos.

• ¿Es legal la lonapegsomatropina?

  En EE. UU. es un medicamento biológico de venta con receta, y la ficha técnica indica que la somatropina no es una sustancia controlada. Según una ley federal distinta, distribuir a sabiendas hormona del crecimiento humana o sus análogos fuera de un uso autorizado por la FDA y prescrito por un médico es un delito.

• ¿Se puede usar la lonapegsomatropina junto con semaglutida?

  Ningún estudio ha probado la combinación. La ficha técnica indica que la GH reduce la sensibilidad a la insulina y que puede ser necesario ajustar las dosis de insulina y de otros medicamentos hipoglucemiantes, así que cualquier combinación es una decisión de los médicos que la prescriben.

• ¿Skytrofa desarrolla músculo en adultos sanos?

  No hay evidencia en un sentido ni en otro. El aumento de masa magra del ensayo foresiGHt se debió a reponer una hormona que faltaba en adultos con deficiencia de GH. Ningún ensayo ha administrado lonapegsomatropina a personas con niveles normales de GH, salvo dosis únicas en el estudio de primera administración en humanos.

• ¿Está prohibida la lonapegsomatropina en el deporte?

  Sí. La Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA prohíbe en todo momento la hormona del crecimiento y sus análogos, y cita la lonapegsomatropina como ejemplo.

• ¿En qué se diferencia Skytrofa de Sogroya?

  Skytrofa libera somatropina sin modificar desde un portador que se desprende. Sogroya (somapacitán) es en sí una molécula de GH modificada, con un cambio de un aminoácido y una cadena lateral añadida que se une a la albúmina en la sangre.

11. Fuentes