¿Qué es la apraglutida?

1. ¿Qué es la apraglutida y cómo se diseñó?

El GLP-2 es una hormona de 33 aminoácidos que libera el intestino tras comer. Favorece el crecimiento de la mucosa intestinal y mejora la absorción al actuar sobre el receptor de GLP-2, que se encuentra sobre todo en el intestino. El GLP-2 natural dura solo minutos en la sangre, lo que lo hace inútil como medicamento. La página de la teduglutida explica la hormona y su relación con el GLP-1.

La apraglutida surgió de un programa de química médica descrito por Wiśniewski y colaboradores en 2016. El equipo creó una serie de análogos de GLP-2 con una glicina en la posición 2, el mismo cambio que protege a la teduglutida de la degradación, además de una norleucina en la posición 10 y otras sustituciones en las posiciones 11 y 16. El objetivo era una molécula que fuera:

• más potente que la hormona natural en el receptor humano de GLP-2;
• selectiva, con poca acción en los receptores de GLP-1 y de glucagón;
• eliminada muy lentamente del organismo.

El compuesto elegido para el desarrollo fue FE 203799, que luego se llamó apraglutida. Según Bolognani y colaboradores, en comparación con el GLP-2 natural se absorbe más despacio, se elimina menos y se une más a las proteínas de la sangre, lo que permite la dosis semanal.

2. ¿Qué muestran los primeros estudios?

En voluntarios sanos

En un estudio con 24 adultos sanos que recibieron seis inyecciones semanales de 1, 5 o 10 mg o placebo, la citrulina en sangre aumentó con la dosis. La citrulina es un aminoácido que producen las células de la mucosa intestinal y se usa como marcador de cuánto intestino funcional tiene una persona. Los modelos sugirieron que 5 mg semanales producían la respuesta máxima de citrulina, y la citrulina siguió elevada de 10 a 17 días después de la última dosis.

En insuficiencia renal y hepática

Los problemas renales y hepáticos son frecuentes en la insuficiencia intestinal. En estudios de dosis única, las personas con insuficiencia renal grave y con insuficiencia hepática moderada no tuvieron mayor exposición que los controles sanos, y los autores concluyeron que no haría falta cambiar la dosis. Esto difiere de la teduglutida, cuya ficha técnica reduce la dosis a la mitad cuando la función renal está disminuida (ficha de Gattex).

En un estudio de absorción de fase 2

Verbiest y colaboradores trataron durante 52 semanas a 9 adultos con síndrome de intestino corto y el colon aún conectado, midiendo todo lo que entraba y salía en estudios de balance metabólico.

El estudio no tuvo grupo de control y solo nueve pacientes. Su objetivo principal era la seguridad; se registraron 127 acontecimientos adversos, en su mayoría de leves a moderados. En un modelo de lechón neonato, el compuesto también alargó el intestino, algo que los autores dijeron no haber visto con GLP-2 nativo en el mismo modelo.

3. ¿Qué encontró el ensayo de fase 3 STARS?

STARS fue un ensayo mundial, doble ciego y controlado con placebo que Joly y colaboradores publicaron en Clinical Gastroenterology and Hepatology en 2026 (registro NCT04627025, finalizado en febrero de 2024). Asignó al azar, en proporción de dos a uno, a 163 adultos con síndrome de intestino corto e insuficiencia intestinal a apraglutida semanal o placebo, divididos según la anatomía intestinal: 80 con estoma y 83 con el colon en continuidad. Según el resumen de la AGA sobre el artículo, los pacientes tenían menos de 200 cm de intestino delgado, necesitaban apoyo intravenoso al menos 3 días a la semana, partían de unos 13 l a la semana y fueron tratados en 68 centros. Los pacientes con estoma recibieron tratamiento durante 24 semanas y los de colon en continuidad durante 48.

En términos absolutos, el resumen de la AGA sitúa la reducción de la semana 24 en unos 2,9 l a la semana con apraglutida y 1,5 l con placebo, con separación del placebo ya en la semana 8. Siete personas con apraglutida y ninguna con placebo habían dejado por completo el apoyo intravenoso en la semana 24, algo que no fue significativo en el análisis prespecificado.

Por qué importa el colon

Las personas que conservan el colon conectado absorben parte del líquido y la energía a través de él y suelen adaptarse mejor por sí solas. Eso eleva la respuesta al placebo y dificulta mostrar un efecto del fármaco, una razón plausible por la que los resultados en colon en continuidad no fueron significativos. También importa para cualquier ficha futura, ya que aproximadamente la mitad de la población del ensayo tenía esta anatomía.

4. ¿Qué falló con la dosificación y qué es STARS-2?

El 14 de abril de 2025, Ironwood anunció que un análisis farmacocinético realizado al preparar su solicitud en Estados Unidos había detectado que la exposición al fármaco y la dosis administrada en STARS fueron menores de lo previsto, lo que atribuyó a la «preparación y administración de las dosis». Tras hablarlo con la FDA, dijo que haría falta un ensayo confirmatorio de fase 3.

El artículo publicado detalla la diferencia. Los pacientes de 50 kg o más recibieron unos 3,5 mg en lugar de los 5 mg del protocolo, y los de menos de 50 kg unos 1,4 mg en lugar de 2,5 mg, por la dilución y la pérdida de volumen al preparar las dosis (resumen de la AGA). En otras palabras, STARS fue positivo aunque los pacientes recibieron menos fármaco del que fijaba el protocolo.

Ironwood afirma haber acordado el diseño con la FDA a finales de 2025 (resultados de todo 2025).

En sus resultados del 5 de noviembre de 2026, Ironwood dijo que STARS-2 estaba «en curso», que seguía añadiendo centros en Estados Unidos, que todas las solicitudes internacionales de ensayo clínico previstas se habían presentado y estaban en revisión o aprobadas, y que, según los resultados, «planea presentar la solicitud de aprobación regulatoria en 2029». Eso sitúa cualquier aprobación a varios años vista.

La extensión a largo plazo, STARS Extend, incluyó a 158 pacientes y figura como activa pero sin reclutar, con finalización estimada para octubre de 2027. El comunicado de Ironwood de abril de 2025 decía que 27 pacientes de la extensión habían alcanzado la autonomía enteral; esa cifra no se ha publicado en una revista.

5. ¿De quién es la apraglutida?

La apraglutida fue desarrollada por VectivBio, una empresa suiza. Ironwood, más conocida por el fármaco contra el estreñimiento Linzess, compró VectivBio en 2023 mediante una oferta pública y completó la exclusión de las acciones restantes el 12 de diciembre de 2023 (Ironwood).

6. ¿Cuáles son los efectos secundarios?

STARS comunicó la seguridad en términos generales (resumen de la AGA):

Los acontecimientos más frecuentes fueron náuseas, dolor de cabeza e infección del catéter venoso central. Las infecciones del catéter reflejan las vías intravenosas de las que dependen los pacientes más que un efecto directo del fármaco. Un paciente con apraglutida y cardiopatía previa murió de forma súbita, y los investigadores consideraron la muerte no relacionada con el tratamiento.

Como la apraglutida se infradosificó en STARS, su seguridad a la dosis prevista sigue evaluándose en STARS-2. También se aplican las preocupaciones de toda la clase observadas con la teduglutida: el crecimiento de la mucosa intestinal plantea dudas sobre pólipos y tumores, y la mejor absorción obliga a reducir los volúmenes intravenosos para evitar la sobrecarga de líquidos. La ficha técnica de la teduglutida exige colonoscopias y vigilancia de la vesícula biliar y el páncreas por estos motivos (ficha de Gattex). Cualquier ficha de la apraglutida fijaría sus propias reglas.

7. ¿Se probó la apraglutida en otras enfermedades?

El GLP-2 protege las células que recubren el intestino, incluidas las células madre que lo renuevan, lo que lo convirtió en candidato para la enfermedad de injerto contra huésped del intestino, una complicación grave de los trasplantes de médula ósea (Zeiser et al., 2023). Un ensayo de fase 2 incluyó a 31 personas con enfermedad de injerto contra huésped aguda gastrointestinal resistente a esteroides y probó dosis semanales de 1,4 a 7,6 mg junto con el mejor tratamiento disponible. ClinicalTrials.gov lo indica como terminado en diciembre de 2024, con «decisión de la empresa» como motivo. No encontramos resultados de eficacia publicados.

8. ¿Cómo se compara la apraglutida con otros fármacos GLP-2?

No existen ensayos comparativos directos, así que esto compara programas, no resultados.

Los ensayos pivotales midieron la respuesta de forma distinta, en porcentaje, litros o tasas de respondedores, e incluyeron poblaciones diferentes, por lo que las cifras no pueden alinearse directamente.

9. ¿Es relevante la apraglutida para quienes usan fármacos GLP-1?

Solo de forma indirecta. El compuesto original de la apraglutida se eligió por su selectividad frente al receptor de GLP-1 (Wiśniewski et al.), por lo que no se espera que reduzca el apetito, baje la glucosa ni cause pérdida de peso como la semaglutida o la tirzepatida. Su propósito es el contrario: ayudar a un intestino corto a absorber más de lo que la persona come.

Algunos puntos prácticos:

• Síntomas que se solapan. Las náuseas estuvieron entre los efectos secundarios más frecuentes en STARS, y son el efecto secundario más conocido de los fármacos GLP-1.
• Objetivos opuestos. Comer menos con un fármaco GLP-1 podría minar los esfuerzos por retirar a alguien de la nutrición intravenosa.
• Sin datos de combinación. Ningún ensayo publicado ha combinado la apraglutida con un fármaco GLP-1. La dapiglutida de Zealand, una sola molécula dirigida a ambos receptores, se pausó en noviembre de 2025.

10. ¿Qué preguntas siguen abiertas?

STARS respondió si la dosis semanal de GLP-2 puede funcionar. Quedan varias preguntas que deberán resolver STARS-2 y los estudios de extensión:

• La dosis correcta. Los pacientes de STARS recibieron aproximadamente el 70 % de los 5 mg previstos, o cerca del 56 % de 2,5 mg en los pacientes más ligeros. Aún no se sabe si la dosis prevista da un efecto mayor, más efectos secundarios, o ambas cosas.
• Pacientes con colon en continuidad. Este grupo supuso cerca de la mitad de STARS y no mostró un beneficio significativo con la dosis administrada. Una ficha futura podría depender de que STARS-2 cambie eso.
• Seguridad a largo plazo. STARS Extend está diseñado para seguir a los pacientes hasta 208 semanas, y sus resultados aún no se han publicado por completo. Los datos de vigilancia de pólipos y tumores de colon importarán para cualquier aprobación, como ocurrió con la teduglutida.
• Encaje en la práctica real. La dosis semanal podría reducir la carga de las inyecciones diarias. No se ha estudiado si eso mejora la adherencia o los resultados en la atención habitual.
• Comparaciones. Ningún ensayo ha comparado la apraglutida con la teduglutida o la glepaglutida, y no figura ninguno en los registros que revisamos.

Hasta que lleguen esas respuestas, la apraglutida sigue siendo un fármaco experimental con un ensayo de fase 3 positivo pero complicado a sus espaldas.

11. ¿Qué se puede registrar en un ensayo de apraglutida?

Los participantes y sus equipos siguen las mismas medidas que usaron los ensayos:

• Apoyo intravenoso. Volumen semanal y número de días de infusión, con cada cambio fechado.
• Balance de líquidos. Diuresis, débito del estoma o de las heces, peso e hinchazón.
• Registro de dosis. El día y el lugar de la inyección semanal, y cualquier dosis omitida o tardía. En una pauta semanal, una dosis tardía desplaza toda la semana, y STARS mostró cuánto puede importar la dosis administrada.
• Análisis. Citrulina si se mide, electrolitos, pruebas renales y hepáticas.
• Síntomas. Náuseas, dolor abdominal, problemas con la vía y fiebre.

Un registro de péptidos o una hoja de cálculo puede guardar ese historial. No sustituye el criterio del equipo especialista sobre cuándo se puede reducir con seguridad el apoyo intravenoso. La apraglutida solo está disponible a través de ensayos clínicos.

12. Preguntas frecuentes sobre la apraglutida

• ¿Está aprobada la apraglutida por la FDA?

  No. Está en investigación. En abril de 2025 Ironwood dijo que la FDA había indicado la necesidad de un ensayo confirmatorio de fase 3. Ese ensayo, STARS-2, está reclutando, y en noviembre de 2026 Ironwood dijo que planea presentar la solicitud de aprobación en 2029, según los resultados.

• ¿Qué mostró el ensayo STARS?

  En 163 adultos con síndrome de intestino corto e insuficiencia intestinal, la apraglutida semanal redujo el apoyo intravenoso semanal un 25,5 % respecto al inicio a las 24 semanas, frente a un 12,5 % con placebo. En las personas con estoma la reducción fue del 25,6 % frente al 7,8 %. En las personas con el colon aún conectado, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

• ¿Por qué necesita la apraglutida otro ensayo?

  Mientras preparaba su solicitud, Ironwood descubrió que la exposición al fármaco en STARS fue menor de la prevista por la forma en que se prepararon y administraron las dosis. Las dosis se redujeron por dilución y pérdida de volumen al preparar las inyecciones. Tras hablar con la FDA, la empresa dijo que se necesitaba un ensayo confirmatorio de fase 3.

• ¿En qué se diferencia la apraglutida de la teduglutida?

  Ambas son análogos de GLP-2. La teduglutida se elimina en unas 2 horas y se inyecta a diario. La apraglutida se diseñó con absorción más lenta, menor aclaramiento y mayor unión a proteínas para poder administrarse una vez por semana. Ningún ensayo las ha comparado directamente.

• ¿Qué efectos secundarios tiene la apraglutida?

  En STARS, el 89 % de las personas tratadas con apraglutida y con placebo tuvo algún acontecimiento adverso. Los acontecimientos graves ocurrieron en el 36 % con apraglutida y el 32 % con placebo. Las náuseas, el dolor de cabeza y las infecciones del catéter central estuvieron entre los más frecuentes. Una muerte súbita en un paciente con enfermedad cardíaca previa se consideró no relacionada con el tratamiento.

• ¿Es la apraglutida un fármaco GLP-1?

  No. Su compuesto original se diseñó para activar el receptor de GLP-2 con alta selectividad frente a los receptores de GLP-1 y de glucagón. El GLP-2 ayuda al intestino a absorber más; no reduce el apetito ni el peso corporal como lo hacen los fármacos GLP-1.

• ¿Se probó la apraglutida en algo además del síndrome de intestino corto?

  Sí. Un ensayo de fase 2 la probó en la enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal resistente a esteroides, una complicación del trasplante. ClinicalTrials.gov indica que ese ensayo se terminó en diciembre de 2024 por decisión de la empresa. El síndrome de intestino corto es el programa que Ironwood sigue desarrollando.

13. Fuentes