¿Qué es la efinopegdutida?

1. ¿Cómo funciona la efinopegdutida?

El agonismo del receptor de GLP-1 aporta los efectos sobre el apetito y la glucosa de la semaglutida. El agonismo del receptor de glucagón añade una acción sobre el hígado: los receptores de glucagón se concentran en los hepatocitos, donde su activación estimula la oxidación de ácidos grasos y reduce la síntesis de grasa, lo que disminuye directamente la grasa hepática. Por eso tres agonistas duales GLP-1/glucagón en desarrollo, la pemvidutida, la survodutida y la efinopegdutida, tienen cada uno una enfermedad hepática como indicación principal o importante. La página Qué es el glucagón trata la hormona, y la página Qué es la MASH, la enfermedad.

La efinopegdutida en sí ha pasado por siete ensayos patrocinados por Merck en ClinicalTrials.gov: tres estudios de fase 1 (un estudio de dosis únicas y múltiples ascendentes, un estudio en voluntarios chinos sanos y un estudio en insuficiencia hepática), la comparación directa de fase 2a frente a semaglutida, un estudio de fase 2a de pautas de dosificación que comparó la administración semanal con la administración cada dos semanas, un ensayo de fase 2a en cirrosis compensada y el ensayo de fase 2b con biopsia. Con el nombre JNJ-64565111, Janssen había registrado antes varios estudios de fase 1 y dos ensayos de fase 2 en obesidad grave, uno en personas sin diabetes (NCT03486392) y otro en personas con diabetes tipo 2 (NCT03586830). Es una trayectoria de desarrollo normal para un candidato para la MASH en fase 2b.

2. ¿Reduce la efinopegdutida la grasa hepática más que la semaglutida?

En el único ensayo directo, sí, a las dosis estudiadas. El estudio de fase 2a, NCT04944992, aleatorizó a 145 adultos con enfermedad del hígado graso no alcohólico a efinopegdutida 10 mg (72) o semaglutida 1 mg (73) semanales durante 24 semanas. El IMC medio inicial era de 34,3 y el contenido medio de grasa hepática, del 20,3 %; un tercio tenía diabetes tipo 2.

Dos salvedades determinan cuánto significa esto. La grasa hepática medida por imagen es un criterio de valoración indirecto (subrogado); los criterios que llevan a una aprobación son la resolución de la esteatohepatitis y la mejoría de la fibrosis comprobadas por biopsia, que es lo que mide el ensayo de fase 2b. Además, la semaglutida ha obtenido desde entonces la aprobación acelerada para la MASH como Wegovy a partir de ESSENCE, con resolución de la esteatohepatitis en el 62,9 % frente al 34,3 % con placebo a las 72 semanas, con 2,4 mg. Todavía no se ha demostrado que la ventaja de la efinopegdutida en grasa se traduzca en una ventaja histológica.

3. ¿Cuáles son los efectos secundarios de la efinopegdutida?

Los resultados del ensayo de fase 2a publicados en ClinicalTrials.gov (NCT04944992) muestran algún evento adverso en el 88,9 % del grupo de efinopegdutida (64 de 72) frente al 72,6 % con semaglutida (53 de 73), y abandono por eventos adversos en el 5,6 % (4 de 72) con efinopegdutida frente a nadie con semaglutida. Entre los eventos notificados con una incidencia del 5 % o más en cualquiera de los dos grupos, los gastrointestinales más frecuentes fueron náuseas (27,8 % con efinopegdutida vs. 31,5 % con semaglutida), diarrea (16,7 % vs. 17,8 %), estreñimiento (16,7 % vs. 5,5 %), vómitos (16,7 % vs. 15,1 %), disminución del apetito (16,7 % vs. 15,1 %), dolor abdominal (12,5 % vs. 2,7 %) y dolor en la parte superior del abdomen (9,7 % vs. 1,4 %). El agonismo del glucagón plantea dos preguntas propias de la clase, la frecuencia cardíaca y la glucosa, y los resultados glucémicos del ensayo en el subgrupo con diabetes figuran en el artículo publicado. El ensayo de fase 2b, NCT05877547, registra de forma prospectiva el porcentaje de participantes con eventos adversos y el porcentaje que abandona por ellos, y será el primer conjunto de datos de seguridad sustancial cuando comunique resultados. El ensayo anterior de fase 2 en obesidad de la época de Janssen con la misma molécula (como JNJ-64565111) mostró el patrón de tolerabilidad habitual de esta clase de fármacos: las náuseas y los vómitos superaron a placebo y a liraglutida con todas las dosis de efinopegdutida, y aproximadamente el 28 % de los participantes no completó las 26 semanas de tratamiento.

Merck comunicó en una nota de prensa de junio de 2023, coincidiendo con el congreso EASL de ese año, que la efinopegdutida había recibido la designación de vía rápida (Fast Track) de la FDA para la NASH; la vía rápida permite reuniones más frecuentes con la FDA y la posibilidad de optar a una aprobación acelerada o a una revisión prioritaria, pero no es en sí una aprobación ni un juicio sobre la seguridad o la eficacia.

4. ¿En qué situación está el ensayo de fase 2b?

El estudio de fase 2b, NCT05877547 (número interno de Merck MK-6024-013), comenzó el 23 de junio de 2023 e incluyó a 381 adultos con MASH precirrótica confirmada por biopsia. Los grupos son efinopegdutida 4 mg, 7 mg y 10 mg (cada uno con un periodo de ajuste de dosis; el grupo de 4 mg empieza con 2 mg durante cuatro semanas antes de la dosis objetivo), placebo y semaglutida 2,4 mg (con escalada desde 0,25 mg), todos semanales durante 52 semanas. El criterio de valoración principal es el porcentaje que logra la resolución de la MASH sin empeoramiento de la fibrosis en la semana 52; los criterios secundarios incluyen la mejoría del estadio de fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis y el cambio en el peso corporal, y el ensayo también registra las tasas de eventos adversos y de abandono como criterios de valoración coprincipales de seguridad. ClinicalTrials.gov indica que el ensayo se completó el 29 de diciembre de 2025, sin resultados publicados a 15 de octubre de 2026.

Merck tiene tres ensayos más pequeños de efinopegdutida en el registro. NCT06465186 (MK-6024-017) es un ensayo de fase 2a en 85 adultos con cirrosis compensada por MASH, aleatorizados a efinopegdutida o placebo, una vez por semana durante 28 semanas, con escalada mensual de la dosis durante los tres primeros meses; comenzó el 12 de julio de 2024 y se completó el 3 de agosto de 2026, sin resultados publicados a 15 de octubre de 2026. NCT06482112 (MK-6024-016) es un estudio abierto de fase 2a de pautas de dosificación que aleatorizó a 124 adultos con MASLD a 10 mg semanales, 10 mg cada dos semanas o 15 mg cada dos semanas durante 28 semanas, alcanzadas en todos los casos mediante escalada de dosis, y midió la reducción relativa de la grasa hepática en la semana 28; se completó el 27 de junio de 2025 y sus resultados se publicaron el 1 de junio de 2026. La pauta semanal fue la mejor: la grasa hepática bajó un 67,8 % con 10 mg semanales frente al 54,4 % con 10 mg cada dos semanas y el 42,1 % con 15 mg cada dos semanas, y el peso corporal bajó un 7,5 % frente al 3,9 % y el 4,1 %. Hubo algún evento adverso en el 83,3 %, el 82,1 % y el 85,7 %, y el 7,1 %, el 5,1 % y el 9,5 % abandonaron por eventos adversos. No hubo grupo de placebo ni de semaglutida. NCT06701305 (MK-6024-015) es un estudio de fase 1 de dosis únicas y múltiples ascendentes en 48 adultos sanos con obesidad (IMC 29–38), realizado de junio de 2024 a febrero de 2025 para establecer la farmacocinética y un marcador de absorción de paracetamol; también se completó.

No se ha registrado ningún ensayo de fase 3. El esquema público de desarrollo de Merck con fecha del 5 de agosto de 2026 sigue incluyendo la efinopegdutida (MK-6024) en fase 2 para la MASH.

5. ¿Por qué la efinopegdutida tiene tres nombres?

El ensayo de fase 2 de Janssen en obesidad (474 adultos con un IMC de 35–50, sin diabetes, 26 semanas) probó JNJ-64565111 a 5,0; 7,4 y 10,0 mg sin escalada de dosis frente a placebo y liraglutida 3,0 mg abierta. La pérdida de peso ajustada por placebo dependió de la dosis: 6,8 % con 5,0 mg, 8,1 % con 7,4 mg y 10,0 % con la dosis de 10,0 mg, frente al 5,8 % con liraglutida. Las náuseas y los vómitos fueron más frecuentes en todos los grupos de JNJ-64565111 que con placebo o liraglutida, y solo 343 de 474 participantes (72,4 %) completaron el tratamiento. Janssen devolvió la molécula a Hanmi en 2019.

Merck obtuvo la licencia de la molécula en agosto de 2020 en un acuerdo de 10 millones de dólares por adelantado y hasta 860 millones de dólares en hitos de desarrollo, regulatorios y comerciales, más regalías de dos dígitos sobre cualquier producto aprobado; Merck se quedó con los derechos mundiales exclusivos y Hanmi conservó una opción para comercializarla en Corea. La decisión de Merck de volver a licenciar la molécula para la MASH refleja la apuesta de que el agonismo del glucagón vale más en el hígado que en la báscula. Los tres nombres se refieren a la misma molécula, y ClinicalTrials.gov los recoge juntos.

6. ¿Cómo se compara la efinopegdutida con los otros agonistas centrados en el hígado?

Las páginas de la pemvidutida y la survodutida tratan las otras dos. En un registro, un fármaco en investigación se anota como cualquier otro: producto, fecha, miligramos y lugar de inyección. Cómo funciona el seguimiento de GLP-1 explica qué conviene que registres.

7. Preguntas frecuentes sobre la efinopegdutida

• ¿Para qué se usa la efinopegdutida?

  Por ahora para nada; está en investigación. Merck la desarrolla para la MASH, la enfermedad hepática antes llamada NASH, en la que un ensayo de 24 semanas redujo la grasa hepática un 72,7 % y el peso corporal un 8,5 %. Sus propietarios anteriores la probaron en obesidad y diabetes tipo 2 antes de que Merck la reorientara hacia el hígado.

• ¿Es la efinopegdutida mejor que la semaglutida?

  En grasa hepática a las 24 semanas, sí, en un ensayo de fase 2a: una reducción relativa del 72,7 % frente al 42,3 % con semaglutida 1 mg. En peso, ambas fueron similares, 8,5 % frente a 7,1 %. Ese ensayo usó una dosis de semaglutida para la diabetes y midió la grasa hepática por imagen, no con los criterios de valoración por biopsia que deciden una aprobación. Desde entonces, la semaglutida 2,4 mg ha obtenido la aprobación para la MASH como Wegovy; el ensayo con biopsia de la efinopegdutida no ha comunicado resultados.

• ¿Cuáles son los efectos secundarios de la efinopegdutida?

  En los resultados publicados del ensayo de fase 2a, hubo algún evento adverso en el 88,9 % con efinopegdutida frente al 72,6 % con semaglutida, y el 5,6 % abandonó el tratamiento por eventos adversos con efinopegdutida, frente a nadie con semaglutida. Entre los eventos notificados con una incidencia del 5 % o más en cualquiera de los dos grupos, los gastrointestinales más frecuentes fueron náuseas (27,8 % vs. 31,5 %), diarrea (16,7 % vs. 17,8 %), estreñimiento (16,7 % vs. 5,5 %), vómitos (16,7 % vs. 15,1 %), disminución del apetito (16,7 % vs. 15,1 %), dolor abdominal (12,5 % vs. 2,7 %) y dolor en la parte superior del abdomen (9,7 % vs. 1,4 %). El ensayo de fase 2b registra las tasas de eventos adversos y de abandono como criterios de valoración, pero no ha publicado resultados.

• ¿Por qué la efinopegdutida tiene tres nombres?

  Hanmi Pharmaceutical la descubrió como HM12525A y la licenció a Janssen, que la llamó JNJ-64565111, la probó en obesidad y diabetes y luego la devolvió. Merck obtuvo la licencia en 2020 como MK-6024 y le dio el nombre de efinopegdutida. Los tres nombres se refieren a la misma molécula.

• ¿Está aprobada la efinopegdutida?

  No. La fase 2b está completada pero sin resultados comunicados, y no se ha registrado ningún ensayo de fase 3. El esquema público de desarrollo de Merck con fecha del 5 de agosto de 2026 incluye la efinopegdutida (MK-6024) en fase 2 para la MASH.

• ¿Cuánto pagó Merck por la licencia de la efinopegdutida?

  10 millones de dólares por adelantado más hasta 860 millones de dólares en pagos por hitos y regalías de dos dígitos, según el acuerdo de agosto de 2020 con Hanmi Pharmaceutical (condiciones completas más arriba). Merck obtuvo los derechos mundiales exclusivos; Hanmi conservó una opción para comercializarla en Corea.

• ¿Tiene la efinopegdutida la designación de vía rápida (Fast Track) de la FDA?

  Sí, para la NASH, comunicada por Merck en junio de 2023. La vía rápida agiliza las interacciones con la FDA y abre la puerta a una aprobación acelerada o a una revisión prioritaria; no es una aprobación y no significa que el medicamento funcione o sea seguro.

8. Fuentes