Che cos’è l’efinopegdutide?

1. Come agisce l’efinopegdutide?

L’agonismo sul recettore del GLP-1 produce gli effetti su appetito e glucosio della semaglutide. L’agonismo sul recettore del glucagone aggiunge un’azione sul fegato: i recettori del glucagone sono concentrati negli epatociti, dove la loro attivazione stimola l’ossidazione degli acidi grassi e riduce la sintesi di grassi, abbassando direttamente il grasso epatico. Per questo tre doppi agonisti GLP-1/glucagone in sviluppo, pemvidutide, survodutide ed efinopegdutide, hanno ciascuno una malattia del fegato come indicazione principale o rilevante. La pagina che cos’è il glucagone tratta l’ormone, e la pagina che cos’è la MASH la malattia.

L’efinopegdutide ha già percorso sette studi sponsorizzati da Merck su ClinicalTrials.gov: tre studi di fase 1 (uno a dosi singole e multiple crescenti, uno in volontari sani cinesi e uno nell’insufficienza epatica), lo studio di fase 2a di confronto diretto con la semaglutide, uno studio di fase 2a sul regime posologico che confronta schemi settimanali e ogni due settimane, uno studio di fase 2a nella cirrosi compensata e lo studio di fase 2b con biopsia. Con il nome JNJ-64565111, Janssen aveva in precedenza registrato diversi studi di fase 1 e due studi di fase 2 nell’obesità grave, uno in persone senza diabete (NCT03486392) e uno in persone con diabete di tipo 2 (NCT03586830). È un normale percorso di sviluppo per un candidato per la MASH arrivato alla fase 2b.

2. L’efinopegdutide riduce il grasso epatico meglio della semaglutide?

Nell’unico studio diretto, sì, alle dosi sperimentate. Lo studio di fase 2a, NCT04944992, ha randomizzato 145 adulti con malattia epatica steatosica non alcolica a efinopegdutide 10 mg (72) o semaglutide 1 mg (73) a settimana per 24 settimane. L’IMC medio al basale era 34,3 e il contenuto medio di grasso epatico 20,3%; un terzo aveva il diabete di tipo 2.

Due avvertenze determinano quanto questo risultato conti. Il grasso epatico misurato con l’imaging è un surrogato; gli endpoint che portano all’approvazione si basano sulla biopsia, cioè la risoluzione della steatoepatite e il miglioramento della fibrosi, ed è ciò che misura lo studio di fase 2b. Inoltre la semaglutide ha poi ottenuto l’approvazione accelerata per la MASH come Wegovy sulla base di ESSENCE, con risoluzione della steatoepatite nel 62,9% contro il 34,3% con placebo a 72 settimane, alla dose di 2,4 mg. Il vantaggio dell’efinopegdutide sul grasso non ha ancora dimostrato di tradursi in un vantaggio sull’istologia.

3. Quali sono gli effetti collaterali dell’efinopegdutide?

I risultati pubblicati su ClinicalTrials.gov per lo studio di fase 2a (NCT04944992) mostrano un qualsiasi evento avverso nell’88,9% del gruppo efinopegdutide (64 su 72) contro il 72,6% con semaglutide (53 su 73), e interruzione per eventi avversi nel 5,6% (4 su 72) con efinopegdutide contro nessuna con semaglutide. Tra gli eventi segnalati con un’incidenza del 5% o superiore in uno dei due bracci, i più frequenti a carico dell’apparato gastrointestinale sono stati nausea (27,8% efinopegdutide vs 31,5% semaglutide), diarrea (16,7% vs 17,8%), stitichezza (16,7% vs 5,5%), vomito (16,7% vs 15,1%), riduzione dell’appetito (16,7% vs 15,1%), dolore addominale (12,5% vs 2,7%) e dolore addominale alto (9,7% vs 1,4%). L’agonismo sul glucagone solleva due questioni di classe, la frequenza cardiaca e il glucosio, e i risultati glicemici dello studio nel sottogruppo con diabete sono nell’articolo pubblicato. Lo studio di fase 2b, NCT05877547, registra in modo prospettico la percentuale di partecipanti con eventi avversi e la percentuale che interrompe a causa di essi, e sarà il primo dataset di sicurezza consistente quando riporterà i risultati. Il precedente studio di fase 2 sull’obesità dell’era Janssen con la stessa molecola (come JNJ-64565111) ha mostrato il profilo di tollerabilità tipico di questa classe di farmaci: nausea e vomito hanno superato placebo e liraglutide a ogni dose di efinopegdutide, e circa il 28% dei partecipanti non ha completato le 26 settimane di trattamento.

In un comunicato stampa di giugno 2023, in concomitanza con il congresso EASL di quell’anno, Merck ha comunicato che l’efinopegdutide aveva ottenuto la designazione Fast Track della FDA per la NASH; la Fast Track consente incontri più frequenti con la FDA e dà accesso all’approvazione accelerata o alla revisione prioritaria, ma non è di per sé un’approvazione né un giudizio su sicurezza o efficacia.

4. A che punto è lo studio di fase 2b?

Lo studio di fase 2b, NCT05877547 (numero interno di Merck MK-6024-013), è iniziato il 23 giugno 2023 e ha arruolato 381 adulti con MASH precirrotica confermata da biopsia. I bracci sono efinopegdutide 4 mg, 7 mg e 10 mg (ciascuno con un periodo di titolazione, con il braccio da 4 mg che parte da 2 mg per quattro settimane prima della dose target), placebo e semaglutide 2,4 mg (aumentata a partire da 0,25 mg), tutti a somministrazione settimanale per 52 settimane. L’endpoint primario è la percentuale di partecipanti che raggiungono la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi alla settimana 52; gli endpoint secondari comprendono il miglioramento dello stadio della fibrosi senza peggioramento della steatoepatite e la variazione del peso corporeo, e lo studio monitora anche i tassi di eventi avversi e di interruzioni come endpoint primari di sicurezza. ClinicalTrials.gov riporta lo studio come concluso il 29 dicembre 2025, senza risultati pubblicati al 15 ottobre 2026.

Merck ha nel registro altri tre studi sull’efinopegdutide, più piccoli. NCT06465186 (MK-6024-017) è uno studio di fase 2a su 85 adulti con cirrosi compensata da MASH, randomizzati a efinopegdutide o placebo a settimana per 28 settimane con aumento mensile della dose nei primi tre mesi; è iniziato il 12 luglio 2024 e si è concluso il 3 agosto 2026, senza risultati pubblicati al 15 ottobre 2026. NCT06482112 (MK-6024-016) è uno studio di fase 2a in aperto sul regime posologico che ha randomizzato 124 adulti con MASLD a 10 mg a settimana, 10 mg ogni due settimane o 15 mg ogni due settimane per 28 settimane, ciascuno raggiunto con aumento graduale della dose, misurando la riduzione relativa del grasso epatico alla settimana 28; si è concluso il 27 giugno 2025, con risultati pubblicati il 1° giugno 2026. La somministrazione settimanale ha dato i risultati migliori: il grasso epatico è diminuito del 67,8% con 10 mg a settimana contro il 54,4% con 10 mg ogni due settimane e il 42,1% con 15 mg ogni due settimane, e il peso corporeo è diminuito del 7,5% contro il 3,9% e il 4,1%. Un qualsiasi evento avverso si è verificato nell’83,3%, 82,1% e 85,7%, e il 7,1%, 5,1% e 9,5% ha interrotto per eventi avversi. Non c’era alcun braccio con placebo o semaglutide. NCT06701305 (MK-6024-015) è uno studio di fase 1 a dosi singole e multiple crescenti su 48 adulti sani con obesità (IMC 29–38), condotto da giugno 2024 a febbraio 2025 per stabilire la farmacocinetica e un marcatore di assorbimento del paracetamolo; anch’esso è concluso.

Non è stato registrato alcuno studio di fase 3. Il prospetto pubblico della pipeline di Merck datato 5 agosto 2026 riporta ancora l’efinopegdutide (MK-6024) in fase 2 per la MASH.

5. Perché l’efinopegdutide ha tre nomi?

Lo studio di fase 2 di Janssen sull’obesità (474 adulti con IMC 35–50, senza diabete, 26 settimane) ha sperimentato JNJ-64565111 a 5,0; 7,4 e 10,0 mg senza aumento graduale della dose, contro placebo e liraglutide 3,0 mg in aperto. La perdita di peso corretta per il placebo è risultata dose-dipendente: 6,8% a 5,0 mg, 8,1% a 7,4 mg e 10,0% alla dose di 10,0 mg, contro il 5,8% con liraglutide. Nausea e vomito sono stati più frequenti in ogni braccio con JNJ-64565111 rispetto a placebo o liraglutide, e solo 343 partecipanti su 474 (72,4%) hanno completato il trattamento. Janssen ha restituito la molecola a Hanmi nel 2019.

Merck ha acquisito la licenza della molecola ad agosto 2020 con un accordo del valore di 10 milioni di dollari alla firma e fino a 860 milioni di dollari in pagamenti legati a obiettivi di sviluppo, regolatori e commerciali, più royalty a due cifre su qualsiasi prodotto approvato; Merck ha ottenuto i diritti esclusivi a livello mondiale, mentre Hanmi ha mantenuto un’opzione di commercializzazione in Corea. La scelta di Merck di riorientare la molecola sulla MASH riflette la scommessa che l’agonismo sul glucagone valga più nel fegato che sulla bilancia. Tutti e tre i nomi indicano la stessa molecola, e ClinicalTrials.gov li elenca insieme.

6. Come si confronta l’efinopegdutide con gli altri agonisti orientati al fegato?

Le pagine su pemvidutide e survodutide trattano gli altri due. Per un registro, un farmaco sperimentale si inserisce come qualsiasi altro: prodotto, data, milligrammi e sito. Come funziona il tracciamento dei GLP-1 spiega che cosa registrare.

7. Domande frequenti sull'efinopegdutide

• A cosa serve l'efinopegdutide?

  Per ora a niente; è sperimentale. Merck lo sta sviluppando per la MASH, la malattia del fegato un tempo chiamata NASH, in cui uno studio di 24 settimane ha ridotto il grasso epatico del 72,7% e il peso dell'8,5%. I proprietari precedenti lo avevano sperimentato per l'obesità e il diabete di tipo 2 prima che Merck lo riorientasse sul fegato.

• L'efinopegdutide è meglio della semaglutide?

  Sul grasso epatico a 24 settimane sì, in uno studio di fase 2a: una riduzione relativa del 72,7% contro il 42,3% con semaglutide 1 mg. Sul peso i due erano simili, 8,5% contro 7,1%. Quello studio usava una dose di semaglutide per il diabete e misurava il grasso epatico con l'imaging, non con gli endpoint basati sulla biopsia che decidono l'approvazione. Da allora la semaglutide 2,4 mg ha ottenuto l'approvazione per la MASH come Wegovy; lo studio con biopsia sull'efinopegdutide non ha ancora riportato risultati.

• Quali sono gli effetti collaterali dell'efinopegdutide?

  Nei risultati pubblicati dello studio di fase 2a, un qualsiasi evento avverso si è verificato nell'88,9% con efinopegdutide contro il 72,6% con semaglutide, e il 5,6% ha interrotto per eventi avversi con efinopegdutide contro nessuno con semaglutide. Tra gli eventi segnalati con un'incidenza del 5% o superiore in uno dei due bracci, i più frequenti a carico dell'apparato gastrointestinale sono stati nausea (27,8% vs 31,5%), diarrea (16,7% vs 17,8%), stitichezza (16,7% vs 5,5%), vomito (16,7% vs 15,1%), riduzione dell'appetito (16,7% vs 15,1%), dolore addominale (12,5% vs 2,7%) e dolore addominale alto (9,7% vs 1,4%). Lo studio di fase 2b registra i tassi di eventi avversi e di interruzioni come endpoint, ma non ha pubblicato risultati.

• Perché l'efinopegdutide ha tre nomi?

  Hanmi Pharmaceutical l'ha scoperto con il nome HM12525A e l'ha concesso in licenza a Janssen, che l'ha chiamato JNJ-64565111 e l'ha sperimentato per l'obesità e il diabete, per poi restituirlo. Merck ne ha acquisito la licenza nel 2020 come MK-6024 e l'ha chiamato efinopegdutide. I tre nomi indicano la stessa molecola.

• L'efinopegdutide è approvato?

  No. La fase 2b è conclusa ma senza risultati pubblicati, e non è stato registrato alcuno studio di fase 3. Il prospetto pubblico della pipeline di Merck datato 5 agosto 2026 riporta l'efinopegdutide (MK-6024) in fase 2 per la MASH.

• Quanto ha pagato Merck per la licenza dell'efinopegdutide?

  10 milioni di dollari alla firma, più fino a 860 milioni di dollari in pagamenti legati al raggiungimento di obiettivi e royalty a due cifre, secondo l'accordo dell'agosto 2020 con Hanmi Pharmaceutical (condizioni complete sopra). Merck ha ottenuto i diritti esclusivi a livello mondiale; Hanmi ha mantenuto un'opzione di commercializzazione in Corea.

• L'efinopegdutide ha la designazione Fast Track della FDA?

  Sì, per la NASH, comunicata da Merck a giugno 2023. La Fast Track accelera i contatti con la FDA e apre la strada all'approvazione accelerata o alla revisione prioritaria; non è un'approvazione e non significa che il farmaco funzioni o sia sicuro.

8. Fonti